[發(fā)明專利]一種新型的夫西地酸衍生物及其制備方法、醫(yī)藥用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010300842.0
• 申請日: 2010-01-28
• 公開（公告）號: CN102140125A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 姚勇敢
• 申請（專利權(quán)）人: 北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07J13/00
• 分類號: C07J13/00;C07C229/26;C07C279/14;A61K31/56;A61P31/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種新型的夫西地酸衍生物及其制備方法、醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

夫西地酸鈉為一種具有甾體骨架的抗生素，通過抑制細菌的蛋白質(zhì)合成而產(chǎn)生殺菌作用，對一系列革蘭氏陽性細菌有強大的抗菌作用。葡萄球菌，包括對青霉素、甲氧西林和其它抗菌素耐藥的菌株，均對本品高度敏感。夫西地酸鈉與臨床使用的其它抗菌藥物之間無交叉耐藥性。

夫西地酸鈉在臨床使用過程中需將注射用粉針溶于所附的無菌緩沖溶液中，然后用氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液稀釋至250～500毫升靜脈輸注，每瓶的輸注時間不應(yīng)少于2-4小時。但在使用過程中經(jīng)常出現(xiàn)乳化、沉淀，必須立即棄去，嚴重影響臨床使用的安全性和便利性。

夫西地酸鈉在臨床輸注過程中會產(chǎn)生血管劇烈疼痛、靜脈痙攣、血栓性靜脈炎、血細胞和血小板減少、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。

氨基酸，尤其是堿性氨基酸，可以減輕藥物對血管的刺激性疼痛，精氨酸布洛芬、賴氨酸在國外臨床中已取得廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供下式所示的新型的夫西地酸衍生物：

其中R代表堿性氨基酸殘基，如賴氨酸、精氨酸，可以是L構(gòu)型、D構(gòu)型或者DL構(gòu)型。

或者說R-NH2可以代表以下結(jié)構(gòu)，可以是L構(gòu)型、D構(gòu)型或者DL構(gòu)型：

本發(fā)明提供的新型的夫西地酸衍生物也可以是水合物或藥學上可接受的溶劑化物。

本發(fā)明還提供此類衍生物的制備方法：將夫西地酸溶于乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇或其任意混合溶劑，然后加入氨基酸水溶液，直接過濾或再加入乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇或其任意混合溶劑使其充分析晶、過濾。

式I所示的新型的夫西地酸衍生物可以用于制備治療夫西地酸敏感性細菌感染的藥物。

具體實施方式

通過下述實施例對本發(fā)明作進一步闡述，然而本發(fā)明的范圍并不僅限于下述實施例。

實施例1

夫西地酸鈉20g溶于200ml水中，滴加2N鹽酸調(diào)節(jié)PH為2.0，過濾，水洗，70℃減壓干燥過夜，得夫西地酸18.8g。

稱取夫西地酸10g，溶于150ml無水乙醇，攪拌下加入L-精氨酸3.37g-15ml水溶液，室溫攪拌反應(yīng)2h。過濾，乙醇洗，50℃減壓干燥，得L精氨酸夫西地酸11.6g。元素分析C37H62N408計算值(％)：C?64.32，H?9.04，N?8.11；測定值(％)：C?64.18，H?9.12，N?7.96。

實施例2

稱取夫西地酸10g，溶于100ml無水乙醇，攪拌下加入L-賴氨酸2.8g-5ml水溶液，室溫攪拌反應(yīng)2h。過濾，乙醇洗，50℃減壓干燥，得L-賴氨酸夫西地酸10.7g。元素分析C37H62N208計算值(％)：C?67.04，H?9.43，N?4.23；測定值(％)：C?67.22，H?9.28，N?4.16。

實施例3

參照實施例2的方法，以DL-賴氨酸代替L賴氨酸，制備得到DL-賴氨酸夫西地酸。C37H62N208計算值(％)：C?67.04，H?9.43，N?4.23；測定值(％)：C?67.28，H?9.15，N?4.08。

實施例4體外抗菌活性試驗

取金葡菌菌種種于肉湯培養(yǎng)基中，于37℃培養(yǎng)18h后用比濁法測定菌液濃度后備用。取上述金葡菌懸液1ml置于無菌試管內(nèi)，加入5％胃膜素(作毒力增強劑)9ml，按10倍順序用無菌生理鹽水稀釋使細菌濃度分別為1.5×10⁸，1.5×10⁷，1.5×10⁶個/ml，供實驗用。

選體重18-22g健康小白鼠40只，根據(jù)預(yù)試結(jié)果選用細菌濃度為1.5×10⁸ml的菌液，分別按每只9.5ml作腹腔注射。將小鼠隨機分成4組，每組10只，分別為：第1組為空白對照組，給等容量生理鹽水；第2組為夫西地酸鈉注射液；第3組為L-精氨酸夫西地酸注射液；第4組為L賴氨酸夫西地酸注射液，進行觀察。各給藥組均以生理鹽水稀釋至5.0mg/ml，5ml/kg后，注射菌液1h后腹腔注射給藥，8h后用同樣劑量重復(fù)給藥1次，觀察48h。記錄動物死亡情況。

表1夫西地酸注射液抗小鼠體內(nèi)金葡菌的實驗觀察