[發明專利]一種納米核酸導向藥物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201010298594.0
• 申請日: 2010-09-30
• 公開（公告）號: CN102000346A
• 公開（公告）日: 2011-04-06
• 發明（設計）人: 李相魯;趙念璽;張嚴冬;鄒水洋
• 申請（專利權）人: 東莞市麥亙生物科技有限公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K47/48;A61P35/00;A61P1/16;A61P11/00
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 陳靜

技術領域

本發明屬于生物技術領域；更具體地，本發明涉及一種納米核酸導向藥物及其制備方法和應用。

背景技術

近年來，分子靶向藥物在腫瘤治療中顯示出其價值。本領域中，把針對細胞受體、基因、調控分子等信號轉導為靶點的治療，稱為“靶向治療”。

靶向治療是腫瘤治療的趨勢，其毒副作用低于細胞毒性藥物，所以盡管目前靶向藥物療效不甚明顯，但也已經為腫瘤患者帶來希望，為腫瘤治療提供了新的思路與方法。

許多核酸藥物目前在臨床應用上最大的難題就是在體內易于被降解的問題，難以到達靶點部位，這是本領域難以克服的技術難題，大大限制了其臨床應用。例如，大量的研究已經證明microRNA可以誘導癌細胞的凋亡，抑制癌細胞的生長，分裂。并且，microRNA是一種100％人源性的RNA，不會產生免疫反應，安全性好。然而，microRNA在進入到體內后易于被降解，大大降低了其臨床應用效果。

目前，核酸藥物治療癌癥大都處在研究階段，單純的寡核苷酸進入人體內，在很短的時間(幾分鐘至十幾分鐘就被體內血液核酸酶完全分解，無法有效到達病灶，由于分子量小，并且容易隨經腎臟尿液排出，非特異性藥物代謝，大大限制了核酸藥物的效果。

C32是一種體內輸送基因的聚合體，其顆粒大小在納米級，毒副作用小。其可通過一種叫做內吞作用的過程進入細胞。然而，其在進入到體內后，受到體內環境的影響，易于發生膨脹，從而在未到達給藥靶點前就釋放出其包裹的藥物。

因此，本領域迫切需要解決核酸藥物的高效給藥問題，使得藥物盡可能多地到達需要用藥的部位，不被體內其它機制降解。

發明內容

本發明的目的在于提供一種納米核酸導向藥物及其制備方法和應用。

在本發明的第一方面，提供一種納米核酸導向藥物，所述藥物是C32粒子、導向物、核酸藥物的復合物；

所述的復合物的表面修飾有聚乙二醇。

在一個優選例中，所述的聚乙二醇結合于復合物表面的氨基基團上。

在另一優選例中，所述的導向物是特異性靶向藥物作用位點(如哺乳動物的組織、器官或細胞)的核酸或多肽。

在另一優選例中，所述的多肽選自：SEQ?ID?NO：11-14中的一種或幾種。

在另一優選例中，所述的核酸藥物是干擾分子。

在另一優選例中，所述的干擾分子選自：SEQ?ID?NO：1-10的寡核苷酸中的一種或幾種。

在另一優選例中，所述的干擾分子是SEQ?ID?NO：1-10的寡核苷酸的混合物；更佳地，是SEQ?ID?NO：1-10的寡核苷酸等比例的混合物。

在另一優選例中，所述的納米核酸導向藥物是治療肝癌的藥物。

在另一優選例中，所述的納米核酸導向藥物的粒徑的平均值約170±20納米。

在本發明的另一方面，提供一種制備納米核酸導向藥物的方法，所述方法包括：

(1)將C32粒子、導向物、核酸藥物混合，形成復合物；

(2)將(1)獲得的復合物進行聚乙二醇修飾，獲得納米核酸導向藥物。

在另一優選例中，所述的導向物是多肽，且步驟(1)包括：

(a)將C32與導向物進行酯化反應，形成C32-導向物復合物；以及

(b)將C32-導向物復合物與核酸藥物混合，形成C32-導向物-核酸藥物復合物。

在另一優選例中，步驟(a)中，C32與導向物的摩爾比是1∶(2-3)；較佳地是1∶2.4。

在另一優選例中，步驟(a)中，酯化反應的催化劑是SO₄^2-/SiO₂。

在另一優選例中，步驟(a)中，酯化反應的時間是4±2小時；較佳地是4±1小時。

在另一優選例中，聚乙二醇修飾的方法是：將C32-導向物-miRNA(較佳地溶于碳酸鈉溶液)與過量的mPEG-SPA(較佳地溶于乙腈中)反應。

在本發明的另一方面，提供所述的納米核酸導向藥物的用途，用于制備靶向治療疾病的組合物。

在本發明的另一方面，提供一種組合物，含有：

有效量的所述的納米核酸導向藥物；以及

藥學上可接受的載體。

本發明的其它方面由于本文的公開內容，對本領域的技術人員而言是顯而易見的。

附圖說明

圖1顯示了利用透射電鏡(TEM)對獲得的藥物的結構及大小進行鑒定。右圖是對顆粒粒徑的統計分析。