[發明專利]超臨界CO2流體制備納米脂質體的方法

無效

• 申請號: 201010297180.6
• 申請日: 2010-09-29
• 公開（公告）號: CN101972228A
• 公開（公告）日: 2011-02-16
• 發明（設計）人: 文震;劉波;鄭宗坤;游新奎;蒲一濤;劉劍洪
• 申請（專利權）人: 深圳大學
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及超臨界微乳液耦合快速膨脹技術制備納米脂質體的方法。

背景技術

納米脂質體是以磷脂為藥物載體，將藥物包封于磷脂雙分子層而制得的粒徑小于100nm的小單室脂質體(small?unilamellar?vesicles，SUVs)。相比于普通脂質體，納米脂質體具有突出的納米效應，即小尺寸效應與表面效應，有利于改善難溶性藥物的生物利用度和吸收穩定性，提高藥物的靶向作用，降低或減少藥物對正常組織的損害，特別適合注射給藥。

脂質體采用的制備方法有薄膜分散法、薄膜-超聲波分散法、熔融法、凍融法、注入法、逆相蒸發法、復乳法等。由于這些方法需要使用大量的有機溶劑，需要進行復雜的后處理。更為關鍵的是，按傳統方法制備的脂質體存在粒徑較大，粒度分布不易控制等問題。

超臨界流體快速膨脹法(RESS)是一種新型超細粒子制備與包覆技術，其過程是先將藥物溶解在超臨界CO₂中，再通過噴嘴霧化噴出，經快速膨脹減壓后，溶質因過飽和而析出固體微粒。由于磷脂必須分散在水溶液中才能自發形成脂質體，常規RESS過程并不適用脂質體形成，限制了其在脂質體形成的應用。中國專利“藥物靶向脂質體的制備方法”(CN?1218746C)先將SOD藥物形成乳濁液后，再利用超臨界流體溶脹沉析藥物。中國專利“化妝品脂質體制備方法”(CN1254550A)、“脂溶性藥物脂質體生產工藝及欖香烯脂質體注射液”(CN1221607A)、“脂質體的生產工藝及設備”(CN148596A)都是將磷脂等原料等溶解在超臨界CO₂中后，釋放壓力之形成微粒后，在常壓下加入分散液中以形成脂質體。上述專利盡管使用到了超臨界CO₂，但是脂質體膜材的溶解與分散是獨立的兩個步驟，未能充分利用超臨界CO₂高流動性、連續過程的優勢。申請者提出一種蒼術酮脂質體的制備方法(蒼術酮脂質體及其制備方法，CN101703549A)，將脂質體膜材與蒼術酮溶解于超臨界CO₂/乙醇中，溶液經膨脹后分散緩沖溶液中，形成脂質體混懸液，使得超臨界CO₂介質中脂質體膜材、被包封藥物的膨脹與分散一步完成。但是，受限于超臨界CO₂與水的相容性問題，單純利用RESS技術在減小脂質體粒徑還有一定局限，所制備脂質體的平均粒徑在100nm左右，如進一步減小脂質體的粒徑，直至50nm以下，還有一定困難。

超臨界CO₂微乳是把超臨界CO₂與微乳技術相結合而出現的一個嶄新的領域。含有雙尾結構的磷脂可在超臨界CO₂中自發形成反膠團，進而增溶少量水，形成熱力學穩定的W/C(CO₂包水)的微乳液，微乳粒子大小在10～100nm之間，其質點大小可受超臨界CO₂參數控制，從而為納米材料的制備提供了模板。磷脂同時是構成脂質體的主要膜材，將磷脂在CO₂中形成的W/C微乳液經過超臨界快速膨脹后噴射進水相介質中，可在超臨界CO₂介質中均勻分散在水相中，獲得分散性好、粒度分布均勻、平均粒度控制在100nm以下的納米脂質體混懸液。

本申請將超臨界流體微乳集成快速膨脹技術制備來制備納米脂質體，相比于傳統方法具有優勢在于：(1)使用化學惰性的CO₂為溶劑，操作條件溫和，可以防止磷脂的氧化降解；(2)可以調節超臨界CO₂參數來控制微乳的質點大小或聚集分子層的厚度，為納米脂質體形成提供了有效模板；(3)超臨界流體的快速膨脹質量傳遞特性(如高擴散度和低粘度)，有利于納米級、粒度均勻的脂質體的分散、析出與收集。整體看來，該技術將超臨界微乳模板技術與超臨界快速膨脹沉析收集技術耦合起來，為超臨界CO₂介質中納米脂質體的自組裝和收集提供了一條新途徑，具有技術與應用的新穎性和創造性。

發明內容

本發明的目的在于提供一種超臨界CO₂流體制備納米脂質體的方法。

根據本發明的目的，本方法利用脂質膜材在超臨界CO₂中形成的微乳液作為納米脂質體組裝的模板，并結合超臨界快速膨脹技術收集脂質體，避免納米脂質體在收集過程中的聚集現象，實現了納米脂質體組裝與收集過程的連續完成，以解決現有技術存在的脂質體容易團聚的不足之處。本發明所述制備納米脂質體的方法，包括以下步驟：