[發明專利]無環核苷酸類似物的鹽及其晶型和藥物組合物

有效

• 申請號: 201010296465.8
• 申請日: 2010-09-29
• 公開（公告）號: CN102286026A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 仲伯華;何新華;王永廣;付仁芳;史衛國
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍軍事醫學科學院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07F9/6561
• 分類號: C07F9/6561;A61K31/675;A61P31/12;A61P31/20;A61P1/16
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

技術領域

本發明涉及具有抗病毒活性的無環核苷酸類似物的鹽，還涉及它的特定晶型、制備方法、藥物組合物和用于制備治療病毒感染例如乙肝病毒感染的藥物的用途。

背景技術

病毒性肝炎例如乙型病毒性肝炎是威脅人民生命健康的重大疾病，治療乙肝的根本途徑是抗病毒治療。目前臨床有效的抗乙肝病毒藥物主要為干擾素和拉米夫定。但是干擾素治療的有效率只有30-50％，而且具有劑量限制性的毒副作用。拉米夫定具有確切的抗乙肝病毒作用，但是長期使用易產生耐藥性，連續用藥2年后，耐藥性的發生率高達40-50％，由此可引發肝炎的急性發作等嚴重后果。

核苷酸類似物在細胞內毋需磷酸化，因此能夠克服拉米夫定的耐藥性，而且自身不產生耐藥性。其代表性藥物阿德福韋酯已在歐美獲準上市。但是，阿德福韋酯有一定的細胞毒性，臨床應用能夠產生腎臟毒性；而且，與拉米夫定相似，阿德福韋酯治療在停藥后，會出現乙肝病毒復制的反跳，引起乙肝的復發。

根據抗HIV藥物研究的成功經驗，通過聯合用藥的COCKTAIL的療法，能夠有效克服抗藥性，加快病毒的清除。乙肝感染的人數是HIV感染人數的10多倍，但是與抗HIV藥物相比，臨床有效的抗乙肝病毒藥物還屈指可數。

已經發現，2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[雙(異丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤(如式II所示，參見中國專利申請200910252161.9)是具有抗病毒例如乙肝病毒活性的無環核苷酸類似物，其是2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-(2-膦酰基甲氧基-乙基)-嘌呤(式III所示)的前體藥物。

式II化合物在體內可以水解，生成式III化合物。但是，式II化合物為油狀物，不能通過重結晶的方法純化，只能通過柱層析分離純化；而且式II化合物性質不穩定，易分解變質。

因此，目前臨床上仍然需要有適合工業制造和/或具有良好穩定性的、具有抗病毒活性的化合物。

發明內容

本發明的目的是提供具有抗病毒活性的，適合工業制造和/或具有良好穩定性的化合物。本發明人發現，使式II化合物與富馬酸形成鹽，出人意料地獲得了具有良好物料性能的固體物質。發明人另外還突人意料的發現，與作為游離堿的式II化合物相比，所得富馬酸鹽的形式具有明顯更好的穩定性。本發明基于上述發現而得以完成。

發明概述：

本發明的目的是提供式I所示的無環核苷酸類似物的鹽：

在式I中，核苷酸類似物2-氨基-6-(4-甲氧基苯硫基)-9-{2-[雙(異丙基氧基羰基氧基甲氧基)膦酰基甲氧基]-乙基}-嘌呤(II)與富馬酸按照1∶1/2，即2∶1的摩爾比形成穩定的鹽的復合物，該鹽的復合物可以通過重結晶的方法進行純化。

優選地，本發明的目的是提供式I所示的無環核苷酸類似物的鹽，該鹽為結晶固體，其特征在于熔點為111-113℃；式I所示的無環核苷酸類似物的鹽，其特征還在于，使用Cu-Kα輻射，以度2θ表示的粉末X-射線衍射圖譜在約為4.42°、7.24°、10.58°、13.32°、17.84°、18.74°及29.34°處有吸收峰。

式I所示的目標化合物可通過如下合成路線來制備：

氯乙醇與多聚甲醛反應制得氯乙基氯甲醚；氯乙基氯甲醚與三異丙基亞磷酸酯縮合制得2-[雙(異丙基氧基)-膦酰基甲氧基]乙基氯(IV)；IV與2-氨基-6-氯-嘌呤縮合，制得中間體V；V與對甲氧基苯硫酚反應，制得中間體VI；VI與三甲基溴硅烷反應III，III與氯甲基異丙基碳酸酯縮合，制得游離堿II，II最后與富馬酸成鹽得到目標化合物I。

發明詳述：

下面對本發明的各個方面和特點作進一步的描述。

本發明所引述的所有文獻，它們的全部內容通過引用并入本文，并且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時，以本發明的表述為準。此外，本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義，即便如此，本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋，提及的術語和短語如有與公知含義不一致的，以本發明所表述的含義為準。

本發明第一方面提供了一種無環核苷酸類似物的鹽，其為以下式I所示化合物：

或者其結晶型、多晶型、水合物或溶劑合物。

根據本發明第一方面任一項所述化合物，其為結晶固體。