[發(fā)明專利]一種規(guī)模化制備琥珀酸美托洛爾的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010296419.8
• 申請(qǐng)日: 2010-09-29
• 公開（公告）號(hào): CN102432476A
• 公開（公告）日: 2012-05-02
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊俊;吳鋒;張靜;谷陟欣;陳臘梅;余小娟;郝芳;朱敏;陳敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 湖南康普醫(yī)藥研究院
• 主分類號(hào): C07C217/32
• 分類號(hào): C07C217/32;C07C213/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一、技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬精細(xì)化工產(chǎn)品生產(chǎn)領(lǐng)域，特別涉及一種琥珀酸美托洛爾的制備工藝。?

二、背景技術(shù)

美托洛爾(metoprolol)是一種氨基丙醇類藥物，選擇性D-受體阻滯劑，系近年來世界高血壓治療的首選藥。它與有興奮作用的腎上腺素，以及去甲腎上腺素進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)，并在受體的位置保護(hù)心臟、抑制心臟收縮力、避免過度興奮和阻止神經(jīng)沖動(dòng)。它本身還能保證心壁平滑肌的收縮。據(jù)2001年8月出版的《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)雜志》報(bào)道，大劑量和小劑量的美托洛爾控釋/緩釋劑型(CR/XL)均能改善慢性心力衰竭患者的臨床預(yù)后。而且其對(duì)由缺氧引起的心絞痛也有很好的療效。美托洛爾又名甲氧乙心安、倍他樂克、美多心安。其英文名為metoprolol。化學(xué)名為：1-4[2-甲氧基乙基]苯氧基]-3[1-甲氧基乙基)氨基]-2丙醇，化學(xué)式為C₁₅H₂₅NO₃。臨床上主要是利用其鹽酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽。?

US2005107635和CN97199796.9公開了式Ⅱ化合物及其制備方法。在氫氧化鈉或氫氧化鉀的條件下式Ⅲ化合物與環(huán)氧氯丙烷反應(yīng)得到，并且通過減壓蒸餾的方法提純產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)研究表明采用專利公開的方法合成式Ⅱ化合物較苯發(fā)明的方法的收率低。本發(fā)明公開化合物的方法，后處理方法簡(jiǎn)單易行，純度較高，繼而合成的式Ⅰ化合物收率高，HPLC純度高。?

CN200810115092.2和文獻(xiàn)《運(yùn)用PEG相轉(zhuǎn)移催化劑合成β受體阻滯劑?Metoprolol酒石酸鹽》[南昌大學(xué)學(xué)報(bào)工科版，2006(3)，28(1)：8-11.]，在制備式Ⅱ化合物的時(shí)采用相轉(zhuǎn)移催化劑，加快了反應(yīng)速度，提高了式Ⅱ化合物的收率。?

式Ⅱ化合物純度不高將最終導(dǎo)致降低式Ⅰ化合物的收率，生產(chǎn)成本大幅度上升，因此有必要開發(fā)一種易于操作、經(jīng)濟(jì)高效地制備式Ⅰ化合物的方法。?

三、發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明旨在克服現(xiàn)有琥珀酸美托洛爾合成工藝的不足之處，提供一種高收率、操作簡(jiǎn)便的獲得高純度琥珀酸美托洛爾的制備方法，適合規(guī)模化生產(chǎn)，可以滿足醫(yī)藥領(lǐng)域的要求。?

本發(fā)明具體制備步驟如下：?

(1)對(duì)甲氧基乙基苯酚和氫化鈉或乙醇鈉在四氫呋喃或甲苯中反應(yīng)，得到對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉；?

(2)對(duì)甲氧基乙基苯酚鈉與環(huán)氧氯丙烷在四氫呋喃或甲苯中反應(yīng)，得到1-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯；?

(3)1-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯和異丙胺在異丙醇或甲苯中反應(yīng)，得到美托洛爾堿；?

(4)在無水乙醇、氯仿或甲苯存在下，美托洛爾堿與琥珀酸反應(yīng)得到琥珀酸美托洛爾。

本發(fā)明與以往琥珀酸美托洛爾合成工藝比，創(chuàng)新點(diǎn)如下：?

(1)所采用的合成工藝收率高(＞89％)；?

(2)所得到的琥珀酸美托洛爾純度高(＞99.8％)；?

(3)避免使用催化劑，簡(jiǎn)化了操作，并進(jìn)一步加快了反應(yīng)速度；?

(4)整個(gè)制備過程中，不用分離中間體，操作簡(jiǎn)便。?

四、附圖說明

圖1為本發(fā)明美托洛爾的結(jié)構(gòu)式；?

圖2為本發(fā)明1-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯的結(jié)構(gòu)式；?

圖3為本發(fā)明對(duì)甲氧基乙基苯酚的結(jié)構(gòu)式；?

圖4為本發(fā)明的工藝流程圖；?

圖5為現(xiàn)有技術(shù)中制備琥珀酸美托洛爾的反應(yīng)原理圖?

五、具體實(shí)施方式

以下的實(shí)施例在于詳細(xì)說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。?

實(shí)施例1?

于500mL三口瓶?jī)?nèi)加入對(duì)甲氧基乙基苯酚45.6g，四氫呋喃200mL，氫化鈉7.2g，50℃攪拌反應(yīng)30min。滴加環(huán)氧氯丙烷50g，滴完50℃攪拌反應(yīng)1h。TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾，殘留物用200mL甲苯萃取，200mL水洗兩次。?

冰水浴(0～15℃)下，向500mL三口燒瓶中1-(2，3-環(huán)氧丙氧基)-4-(2-甲氧基乙基)-苯的甲苯溶液中滴加異丙胺90g，攪拌10min后升溫至回流，攪拌反應(yīng)2h。TLC檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，減壓蒸餾，殘留物中加入無水乙醇300mL和琥珀酸20g，50℃攪拌反應(yīng)2h，冷卻至室溫，抽濾，濾渣用300mL無水乙醇清洗，85℃下真空干燥至恒重，得白色固體87.8g，總收率為89.7％。熔點(diǎn)為137℃～138℃，產(chǎn)品的光譜與文獻(xiàn)報(bào)道的一致，HPLC檢測(cè)純度為?99.83％。?

實(shí)施例2?