[發明專利]一種不對稱Michael加成反應的手性催化劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201010295850.0
• 申請日: 2010-09-29
• 公開（公告）號: CN101954296A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 胡鋒;滕明瑜
• 申請（專利權）人: 上海迎君化學科技有限公司
• 主分類號: B01J31/02
• 分類號: B01J31/02;C07D207/09;C07C201/12;C07C205/45;C07D307/46
• 代理公司: 上海伯瑞杰知識產權代理有限公司 31227
• 代理人: 吳澤群

1.一種不對稱Micheal加成反應催化劑，其特征在于：其表達式為：

。

2.一種制備權利要求1所述催化劑的方法，其特征在于：包括以下步驟：

1)?氮氣保護下將8.79?-?9.8g（S）-聯萘酚二酸，14-20?mL草酰氯和0.5-0.6?mL吡啶的100-140?mL的二氯甲烷的混合溶液室溫攪拌4小時，然后回流過夜；冷卻后蒸干，用正己烷洗滌，過濾，濾液蒸干得到的固體，立即將固體慢慢滴入10?-15?mL含0.533?-1.0?g?硫氰化鉀的丙酮中，室溫攪拌2小時，過濾，直接用于下一步，該步驟合成式為：

2)?將8.5-13.5g?L-proline，20-40?mL?的CH₂Cl₂和10-20mL??1M?的NaOH溶液的混合物劇烈攪拌，然后將15.8-25.1g?的(Boc)₂O溶解在10-30?mL的?CH₂Cl₂中，緩慢滴入；劇烈攪拌過夜，用1?M?HCl溶液調pH值為3~5，分液，水層用CH₂Cl₂萃取，合并有機層，干燥，蒸干，過柱得到白色固體，該步驟合成式為：

3）15?-?21.5?g?的BOC-L-Proline溶解在20-40mL?CH₂Cl₂中，加入32?-?42?g的K₂CO₃和20?mL?DMF，室溫攪拌半小時，然后加入17?-?21?g?的MeI室溫攪拌過夜；水洗，干燥，快速過柱得產物，該步驟合成式為：

4）17?-?23?g?的BOC-L-脯氨酸甲酯溶解在20?-?40?mL乙醇中，加入7.3?-?11.4?g的?NaBH₄和8-12.3?g的?LiCl，室溫攪拌4小時，水洗，干燥，快速過柱得產物，該步驟合成式為：

5）15?-?20.2?g?的BOC-L-脯氨醇溶解在40?-?60?mL的吡啶當中，0℃加入18?-?28.5?g?TsCl，攪拌3小時，用稀酸洗滌，然后用稀堿和飽和食鹽水洗滌，干燥，過濾，直接用于下一步反應，該步驟合成式為：

?????

6)?3.56?-?6g?的BOC-L-脯氨醇對甲基磺酸酯溶解在20?-40mL的DMF當中，加入1.95?-?3.3g?的NaN₃，升溫至65℃攪拌3小時，降溫，在冰鹽浴下小心加入冰水淬滅，用乙醚萃取，干燥，蒸干，直接用于下一步，該步驟合成式為：

7）3.56?-?5?g的?BOC-L-脯氨疊氮溶解在20-30?mL的THF當中，加入1.95?–?2.5?g?的PPh₃，升溫回流3小時，降溫，用稀鹽酸成鹽，稀堿去鹽來回用乙醚萃取，合并有機相，干燥，蒸干，直接用于下一步，該步驟合成式為：

8）將化合物1和化合物2在氮氣氣氛下，溶解在30-50mL的?CH₂Cl₂中，室溫攪拌2小時后，旋干，直接過柱，得黃色固體，然后加入15mL的三氟乙酸和二氯甲烷中攪拌2小時，反應完畢，加入50mL的水，然后用乙醚洗滌三次，水溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液調成堿性，析出淡紅色固體，過濾，用水洗滌數次，干燥即為手性催化劑3，該步驟合成式為：

。

3.根據權利要求2所述的催化劑的方法，其特征在于：步驟8）中，三氟乙酸和二氯甲烷的體積比為：V:V=2:1。