[發明專利]一種由海洋鐮刀霉菌屬分離提取的化合物及其應用

無效

• 申請號: 201010295541.3
• 申請日: 2010-09-29
• 公開（公告）號: CN101982462A
• 公開（公告）日: 2011-03-02
• 發明（設計）人: 于文功;宮倩紅;尹守亮;鄧蘇萍
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學
• 主分類號: C07D213/79
• 分類號: C07D213/79;A61K31/44;A61P31/04;C12P17/12;C12R1/77
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技術領域：

本發明屬于微生物制藥領域，具體設計一種由海洋鐮刀霉菌(Fusarium?sp.QY010)中分離提取的抗細菌群體感應活性的化合物及其應用。

背景技術：

細菌感染一直威脅著人類健康，自19世紀晚期感染性疾病的細菌起源學說被證實后，人類對抗感染性疾病的治療才有了相對明確的目標?？股氐某霈F是醫學史上的奇跡，特別是青霉素，作為最早的抗菌藥物，成功地解決了臨床上金黃色葡萄球菌感染的難題，隨后問世的大環內酯類，氨基糖苷類抗生素又使肺炎、肺結核的死亡率降低了80％。但大多數抗生素是通過干擾致病菌的重要生命過程來殺死微生物或抑制微生物生長來實現抗感染的。在這種生存壓力下，微生物極易產生耐藥性。因此，尋找利用新的靶點開發新型抗菌藥物，是生物學和醫學研究領域的緊迫課題之一。

Fuqua等1994年首先提出細菌的群體感應現象(Quorum?Sensing，QS)(J?Bacteriol.1994；176：269-275)。許多細菌產生并釋放一種被稱為自誘導物(Auto?Inducer，AI)信號分子，隨著細菌密度的增加，信號分子積累到一定濃度時則會與胞漿受體蛋白結合，調控細菌相關基因的表達，使細菌形成一種群體行為來有效地抵御環境壓力、攻擊宿主等(Harvey?Lect.2004；100：123-142)。革蘭氏陰性菌主要是由AHL介導的LuxI-LuxR型群體感應系統，其相關信號分子為?；呓z氨酸內酯化合物(acyl-homoserine?lactone，AHL)；例如銅綠假單胞菌是一種常見的機會致病菌，是病人在住院期間發生感染的第三大致病菌。其群體感應系統(Nature，2000，406：959-964)有兩個基于AHL信號分子的調控網絡組成：las系統和rhl系統。las系統由LasR和LasI組成，rhl系統由RhlR和RhlI組成。其中LasR和RhlR為信號分子受體，而LasI和RhlI則分別是AHL信號分子3-oxododecanoyl-homoserine?lactone(3-oxo-C12-HSL，3-氧十二烷酰高絲氨酸內脂)和butryl-homoserine?lactone(C4-HSL，丁基高絲氨酸內脂)的合成酶。當細菌的數量急劇上升的時候，AHL分子的水平超過一個特定的閾值，首先引發las系統的啟動，3-oxo-C₁₂-HSL與LasR結合形成復合物，并激活一系列毒力因子基因的表達，包括外毒素A、胞外酶S、氫氰酸、溶血素等，同時該復合物也能夠激活lasI的表達，促進3-oxo-C12-HSL的合成，形成一個正反饋。與las系統相似，C4-HSL分子與RhlR結合形成復合物，激活一些毒力因子包括穩定期σ因子、綠膿菌素、凝集素等，同時該復合物也促進rhlI的表達，形成一個正反饋。大量文獻表明缺失了群體感應系統的菌株其致病能力大大降低。以細菌的群體感應系統為靶標篩的抗菌藥物，與傳統的抗生素的作用機制完全不同，只抑制細菌群體感應調控的致病行為，不影響細菌的生長，理論上不會產生細菌耐藥性。因此，細菌群體感應系統可作為抗感染藥物研發的理想靶標。