[發明專利]手性麝香酮及其他3-甲基環酮的不對稱合成

無效

• 申請號: 201010294004.7
• 申請日: 2010-09-28
• 公開（公告）號: CN101982451A
• 公開（公告）日: 2011-03-02
• 發明（設計）人: 葉金星;孫小敏
• 申請（專利權）人: 華東理工大學
• 主分類號: C07C49/385
• 分類號: C07C49/385;C07C45/56;C07C45/59;C07C45/60;C07B53/00;B01J31/02
• 代理公司: 上海翼勝專利商標事務所(普通合伙) 31218
• 代理人: 刁文魁;翟羽

【技術領域】

本發明涉及化學技術領域，涉及手性麝香酮及其他3-甲基環酮的不對稱合成，具體地說，是一種應用不對稱Michael加成反應合成R-麝香酮及其他3-甲基環酮的方法。

【背景技術】

天然麝香酮為(R)-3-甲基環十五烷酮，是一種名貴香料，具有甘甜的濃香，香氣闡值極低(0.01-0.001ppm)且留香持久，在國際市場上價格昂貴。天然麝香還是名貴的中藥，產自鹿科麝屬動物雄性麝的香囊中，其中麝香酮的含量為1.2～1.4％。我國藥典記載，麝香具有興奮神經中樞、呼吸中樞和心臟，促進多種腺體分泌的作用，是治療神志昏迷的重要藥物，同時又以通諸竅、開經脈、透肌骨，內治中風、中氣、中惡及小兒驚厥，外治跌打損傷及疫毒等癥而著稱。由于天然麝香的資源非常有限，殺麝取香已成為不可能(麝是我國一級保護野生動物)，因此，人工合成麝香酮被廣泛重視。所以麝香酮的合成具有非常重要的意義。

目前文獻有報道的合成(R)-3-麝香酮的關鍵手性步驟有：不對稱氫化反應，不對稱Michael加成反應等。1990年，Tanaka等人利用手性氨基醇配體和CuI，MeLi在甲苯溶液中對2-環十五烯酮進行不對稱Michael加成，得到的R構型麝香酮光學純度為89％，產率為80％(Chem.Commun.1990，795)。2002年，Yamamoto等人從2，15-十六二酮出發，采用經典的Aldol反應脫水得到3-甲基環十五酮，然后采用對磺酸基-BINAP-Ru(II)絡合物的催化下加氫可以得到手性的麝香酮產物，該方法收率和立體選擇性都較好(Tetrahedron，2002，58，9209)。但是，該方法使用的催化劑昂貴，對催化劑的循環利用也不理想。2006年，Pfaltz等人通過IBX氧化環十五酮成二烯酮，然后進行不對稱二甲基鋅的不對稱共軛加成，得到高達98％光學純度的產物，氫化之后得到(R)-麝香酮(Synlett，2006，7，1031)。2007年，Knopff等人公開了使用不對稱分子內Aldol產生手性中心，然后進行Eschenmoser斷裂、氫化反應得到76％ee的(R)-麝香酮(Angew.Chem.Int.Ed.2007，46，1307)，但是，此方法對映選擇性過低。2005年，Takabe等人應用手性拆分的方法，在酒石酸衍生物的作用下，將消旋3-甲基十五烷酮拆分成(R)、(S)-麝香酮，用該方法得到的(R)-麝香酮的對映選擇性在98％以上，非對映選擇性大于99∶1(Tetrahedron?Letters，2005，46，3457)，但是，該方法的收率較低且容易造成另一對映體的浪費。因此，探索(R)-麝香酮的全合成的新方法，降低成本，提高產物的光學純度有著重要意義。

【發明內容】

本發明的目的是提供一種手性麝香酮及其他3-甲基環酮的不對稱合成的方法。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案為：

手性麝香酮及其他3-甲基環酮的不對稱合成，其特征是，其步驟包括：

(1)生成不對稱Michael加成產物

以環狀烯酮和雙砜基(磺酰基)甲烷為原料，以分別含有一個或一個以上的伯胺、叔胺、脲或硫脲為功能基團的手性催化劑或其鹽為催化體系，以有機溶劑為反應載體，反應溫度為0～100℃，反應時間為2～10天；反應轉化完全后，將反應液減壓濃縮、分離，生成Michael加成產物，其反應通式為：

式中：n為環狀烯酮中碳原子個數，R¹、R²為相同或不同的取代基；

(2)合成手性麝香酮及其他3-甲基環酮

以步驟(1)生成的Michael加成產物作為起始原料，經過羰基保護、選擇性的脫掉雙砜基和脫羰基保護三個步驟，合成手性麝香酮及其他3-甲基環酮，其反應通式為：

式中：n為環狀烯酮中碳原子的個數，n＝1-20，m為羰基保護集團中碳原子的個數，m＝1-2。

步驟(1)所述的環狀烯酮為α，β-不飽和酮，其結構為：

式中：n為環狀烯酮中碳原子個數，n＝1-20。

步驟(1)所述的雙砜基甲烷的結構為：

式中：R¹、R²為相同或不同的烷基取代基或芳基取代基或雜環取代基。

步驟(1)所述手性催化劑的結構為下列結構式中或(5)、或(6)、或(7)、或(8)、或(9)、或(10)、或(11)、或(12)、或(13)、或(14)的一種：