[發明專利]一種治療腫瘤的藥物

無效

• 申請號: 201010291038.0
• 申請日: 2010-09-25
• 公開（公告）號: CN101979090A
• 公開（公告）日: 2011-02-23
• 發明（設計）人: 張俊杰;李頌;王寶璐
• 申請（專利權）人: 北京師范大學
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61K31/16;A61K31/19;A61K31/20;A61K38/16;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;任鳳華

技術領域

本發明涉及一種治療腫瘤的藥物。

背景技術

組蛋白去乙酰化酶(HDAC)家族由18個成員組成，被分為四個亞家族。其中家族I的成員定位于細胞核內，家族∏的成員可以在細胞質-細胞核間穿梭。HDAC同時還可以調節細胞內除組蛋白之外的很多蛋白的乙酰化。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑(HDACi)是近年來被廣泛關注、應用的抗腫瘤藥物。HDACi可以通過阻滯細胞周期進程、誘導分化和凋亡等多種手段殺傷腫瘤。研究者已經發現，HDACi誘導了腫瘤細胞中很多促凋亡基因的表達，從而導致腫瘤細胞死亡。這些HDACi還可以導致腫瘤細胞中的死亡受體及其配體的表達，而正常細胞中這些基因不能被HDACi上調。已有十余種HDACi進入了臨床試驗階段，比如說SAHA、VPA和PXD-101等。但是，人們也發現一些腫瘤細胞對HDACi有抗性，但是機理還不明確。

Autotaxin(ATX)，是核苷焦磷酸酶/磷酸二酯酶家族中的一員。ATX作為一個分泌蛋白，廣泛存在于血漿、腦脊液等生物體液中，它可以催化溶血磷脂酰膽堿(LPC)生成溶血磷脂酸(LPA)。在ATX缺失的小鼠中，LPA不能產生，從而導致小鼠胚胎致死；而在ATX雜合體小鼠血漿中LPA濃度減半，這一實驗進一步表明ATX是生物體內產生LPA的脂酶。目前認為ATX的生物學功能依賴于其產生LPA的能力。LPA是一個多功能磷脂分子，它通過其特異的G蛋白偶聯受體(已發現9種LPA受體，其中對受體1-3的研究最為充分)將信號傳遞進細胞內，促進細胞增殖、分化以及存活。LPA受體通過G蛋白(Gi，Gq，G12/13)激活包括磷脂酶C，PI3K，Ras-MAPK，Rac和Rho等多條信號通路。

人ATX有三種剪接體，其中在血漿中，腫瘤組織中表達的ATX為ATX-β，氨基酸序列的Genebank?accession?number：AAH34961.1。

組蛋白去乙酰化酶抑制劑-TSA是一種應用廣泛的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可以促進胞內蛋白乙酰化，全稱為Trichostatin?A([R-(E，E)]-7-[4-(Dimethylamino)phenyl]-N-hydroxy-4，6-dimethyl-7-oxo-2，4-heptadienamide)，分子式為C₁₇H₂₂N₂O₃，，結構式如式I：

組蛋白去乙酰化酶抑制劑-NaB是一種應用廣泛的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可以促進胞內蛋白乙酰化，全稱為Butyric?acid?sodium?salt分子式為CH₃CH₂CH₂COONa，，結構式如式II：

組蛋白去乙酰化酶抑制劑-VPA是一類應用廣泛的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，可以促進胞內蛋白乙酰化，目前VPA泛指其鈉鹽，通過抑制HDAC活性，殺傷腫瘤，應用于臨床，全稱為Valproic?acid?sodium?salt(2-propylpentanoic?acid?sodium，Sodium2-propylpentanoate，Sodium?valproate)，分子式為C₈H₁₅NaO₂，為(CH₃CH₂CH₂)₂CHCOO^-Na⁺。

HDAC3是I型組蛋白去乙酰化酶，定位于細胞核中，人HDAC3的氨基酸序列的Genebank?accession?number：AAC52038.1。

HDAC7是II型組蛋白去乙酰化酶，穿梭于細胞核-細胞質中，調控多種蛋白乙酰化，人HDAC7的氨基酸序列的Genebank?accession?number：AAF63491.1。

BrP-LPA是一種ATX-LPA信號通路抑制劑，可以抑制ATX活性(94％10μM)，以及LPA受體的活性(LPA₁：1.5μM，LPA₂：1.4μM，LPA₃：1.2μM，LPA₄：0.27μM)。其全稱：1-Bromo-3(S)-hydroxy-4-(palmitoyloxy)butyl]phosphonate，分子式為：C20H39BrNaO6P，結構式如式III。