[發明專利]芳基脲衍生物用于制備治療腎腫瘤藥物的用途

無效

• 申請號: 201010288803.3
• 申請日: 2010-09-20
• 公開（公告）號: CN102406645A
• 公開（公告）日: 2012-04-11
• 發明（設計）人: 易崇勤;王振國;金松華
• 申請（專利權）人: 北大方正集團有限公司;方正醫藥研究院有限公司;北大國際醫院集團有限公司
• 主分類號: A61K31/506
• 分類號: A61K31/506;A61P35/00
• 代理公司: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112
• 代理人: 丁業平;張天舒

技術領域

本發明涉及芳基脲衍生物用于制備治療腎腫瘤藥物的新用途，屬于化合物新用途技術領域。

背景技術

腎腫瘤依據發病年齡和病理解剖學的特點，可分為二大類型：①幼兒的腎腫瘤：多稱為腎胚胎瘤，大多發生在3歲以前。據統計，這種腎臟腫瘤占幼兒惡性腫瘤的20％。②成人的腎腫瘤：常見于40歲以上，男性多于女性。發生于腎實質的癌腫稱為腎實質癌，發生于腎盂的癌腫稱為腎盂癌。

腎癌又稱腎細胞癌，腎腺癌，起源于腎小管上皮細胞，可發生于腎實質的任何部位，但以上、下極為多見，少數侵及全腎；左、右腎發病機會均等，雙側病變占1％-2％。

癌細胞類型主要為透明細胞癌、顆粒細胞癌和未分化癌等，其中以透明細胞癌為常見。透明細胞癌體積大，邊緣清晰，呈多角形，核小而均勻、染色深；細胞質量多呈透明色。細胞常排列成片狀、乳頭狀或管狀。顆粒細胞呈圓形、多邊形或不規則形態，暗色；細胞質內充滿細小的顆粒，胞質量少；核略深染。約一半腎癌同時有以上2種細胞。還有一種惡性程度更高的腎癌，中腎癌其細胞呈梭形，核較大或大少不一，有較多的核分裂象，呈肉瘤樣結構，稱為未分化癌。

腎癌的化學治療中常用的藥物有長春花堿、氨甲喋呤、博萊霉素、長春新堿、阿霉素、BCG、甲基乙醛氧孕前酮、羥基脲等。目前臨床療效都不是很理想。

發明內容

本發明涉及式I化合物用于制備抗腫瘤藥物的用途，特別是用于制備治療腎腫瘤的藥物的用途。

WO2007076473在2007年公開了式I化合物：

并提到了該化合物用作raf激酶抑制劑的用途。式I化合物的中文命名為：1-(4-(三氟甲基)-苯基)-3-(3-(6-(1-甲基-4-吡唑基)-4-嘧啶氧基)-6-氟-苯基)脲。

本發明人驚奇地發現，式I化合物在治療腎腫瘤方面有意料不到的優秀的效果。

本發明所用的術語“治療”指提供給患有腫瘤病的哺乳動物以有效劑量的式I化合物，目的是抑制這些動物體內腫瘤的生長、根除腫瘤或緩解腫瘤。

本發明所用的術語“腎腫瘤”包括了通常所說的腎腫瘤和腎癌。

臨床上較常見的腎腫瘤有：腎癌(源自腎實質的)、腎母細胞瘤，乳頭狀腫瘤(腎盂腎盞發生的)。腎癌：成人惡性腫瘤中腎腫瘤僅占1％左右，腎癌高發年齡50～60歲。男患病率是女患病率的二倍。病狀為血尿、腫塊、疼痛。成人腎腫瘤中絕大部分為腎癌。腎母細胞瘤：是小兒最常見的腹部腫瘤。在小兒惡性腫瘤中，腎母細胞瘤占20％以上。腎盂腫瘤：發病年齡大多數在40～70歲，平均55歲。男患病率是女患病率的二倍。早期表現：間歇性無痛肉眼血尿，偶因血塊堵塞輸尿管出現腎絞痛，常無腫物或疼痛。其中以腎細胞癌最為常見，其次為腎盂移行細胞癌和腎母細胞瘤。

腎癌起源于腎小管上皮細胞，近期研究表明，遠曲小管和集合管也可能參與腎癌的發生。腎癌可在腎實質的任何部位發生，但在腎上下極多見。其病理類型主要有透明細胞癌、顆粒細胞癌和未分化癌等，以透明細胞癌最常見。透明細胞為圓形或多角型，體積大，邊緣清晰，細胞核小且深染，細胞質透明，這是因細胞質中富含糖原和脂質，在切片和染色過程中被溶解而造成的。顆粒細胞癌為圓形、多邊形或不規則形態，細胞質中充滿細小的顆粒，細胞質較少，惡性程度較高。此兩種類型的腫瘤細胞可單獨存在，也可同時出現于同一個腫瘤中，可組成混合性腎癌。腎未分化癌細胞呈梭形，核分裂相較多，呈肉瘤樣結構，惡性程度更高。

本發明所述的腎癌或腎腫瘤，可以為各種臨床上或病理上分類的腎腫瘤，例如：來自腎實質的腫瘤，有腎腺瘤和腎癌(又稱腎細胞癌)；來自腎盂上皮的腫瘤，有移行乳頭狀瘤、移行細胞癌、鱗形細胞癌和腺癌；來自腎胚胎組織的腫瘤，有腎母細胞瘤(即Wilms腫瘤)、胚胎癌和肉瘤；來自間葉組織的腫瘤，有纖維瘤、纖維肉瘤、脂肪瘤、脂肪肉瘤、平滑肌瘤和平滑肌肉瘤；來自血管的腫瘤有血管瘤、淋巴瘤和錯構瘤；來自神經組織的腫瘤有神經母細胞瘤、交感神經母細胞瘤；來自腎包膜的腫瘤，有纖維瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤、混合瘤；囊腫，有孤立性囊腫、多發性囊腫、囊腺瘤、皮樣囊腫、囊腺癌；轉移性腫瘤等。

本發明人通過大量的藥理藥效學試驗，對具有raf激酶抑制劑作用的芳基脲衍生物進行了大量的篩選。通過藥理藥效學研究，本發明人驚奇的發現，式I化合物在治療腎癌方面有意料不到的優秀的效果。本發明化合物具有明顯的抑制腫瘤生長的作用，特別是抑制腎癌腫瘤生長的作用，本發明化合物明顯抑制肺轉移的發生率，并且，本發明化合物具有較低的毒副作用。