[發明專利]一種頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法

有效

• 申請號: 201010285979.3
• 申請日: 2010-09-19
• 公開（公告）號: CN101948476A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發明（設計）人: 史利軍;孫元強;潘一凱;趙申喆
• 申請（專利權）人: 蘇州致君萬慶藥業有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/04;C07D501/12
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及頭孢替安酯的制備，尤其涉及一種頭孢替安酯鹽酸鹽的制備及純化方法，屬藥物抗生素領域。

背景技術

頭孢替安(CTM)為第二代頭孢菌素，其結構式如式(I)所示，頭孢替安酯化可得到頭孢替安酯(Cefotiam?hexetil)，其結構式如式(II)所示。

頭孢替安酯可制成口服抗生素，該口服抗生素自身并無抗菌作用，是口服后在腸道粘膜迅速水解為頭孢替安而被吸收，頭孢替安對革蘭陽性和陰性菌的抗菌活性與以往口服的頭孢菌類相同，而且對β-內酰胺酶穩定，對臨床分離的金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、肺炎淋球菌、淋球菌、耐氨芐西林淋球菌(ABPC)、卡他莫拉菌、大腸桿菌、枸椽酸菌屬、普羅威登斯菌屬、化膿性鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、流行性感冒嗜血桿菌等多種細菌均有較強的抗菌活性，MIC比頭胞氨芐、頭孢克羅低。。

頭孢替安酯穩定性差，因此在制備和使用時都是采用頭孢替安酯鹽酸鹽(Cefotiam?Hexetil?Hydrochloride)，頭孢替安酯鹽酸鹽的結構式如式(III)所示。

文獻(THE?JOURNAL?OF?ANTIDIOTICS?VOL.XXXIX?NO.9，1986)中給出一種通過頭孢替安鉀和碳酸-1-碘乙酯環己酯在DMF中反應制備頭孢替安酯的方法，但該制備方法的收率低，且得到的副產品尤其異構體△²相對較高，大于日本藥典規定的標準2％。

文獻(THE?JOURNAL?OF?ANTIDIOTICS?VOL.XL?NO.1，1986)中也給出一種通過頭孢替安鉀和碳酸-1-碘乙酯環己酯在DMF中反應制備頭孢替安酯的方法，而且能夠控制副產物尤其異構體△²的含量，但該方法還是存在收率較低的問題(收率只有20％)，且對產品后處理操作復雜并需要過柱處理，不適合工業化大生產。

文獻(CN101619069，2010)采用頭孢替安和醋酸鹽在甲醇溶劑中反應制備頭孢替安鹽，然后在DMF中與碳酸-1-碘乙酯環己酯反應制備頭孢替安酯，并采用優選溶劑二氯甲烷等進行萃取純化，結晶溫度20～30℃。該方法控制副產物含量小于3％，但所制得頭孢替安酯收率在60％左右。同時，采用二氯甲烷進行萃取純化頭孢替安酯的損失率高達12％，還有待提高。

頭孢替安酯制備過程中及產品存在顯色現象，如粉色，淡黃色，可通過活性碳(JP87277389，CN101619069)等方式消色。活性碳等固體的引入增加了工業生產中的分離流程，以及增加了結晶損耗。需要采取可溶性消色試劑，以消除制備過程中的顯色因素，以獲得純白色高純度的結晶產物。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供一種采用頭孢替安制備高純度、高收率、低異構體頭孢替安酯鹽酸鹽的方法，該方法簡單易行、適用于產業化。

本發明的上述目的是通過如下方案予以實現的：

本發明提供一種如式(V)的頭孢替安鹽的制備方法，其特征在于包括頭孢替安和酸式碳酸鹽反應生成所述的頭孢替安鹽的步驟：

其中M為Na、K等。

其中，上述所述的制備方法，其特征在于所述的酸式碳酸鹽選自KHCO₃、NaHCO₃等常用的酸式碳酸鹽。

作為優選，上述所述的制備方法，其中所述的酸式碳酸鹽與頭孢替安的摩爾比為頭孢替安∶酸式碳酸鹽＝1∶(1～2)。

其中，上述所述的制備方法，其特征在于頭孢替安和酸式碳酸鹽進行反應的反應溶劑可選擇水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、異丙醇中的一種或一種以上的混合溶劑，優選水、丙酮、乙腈中的一種或一種以上的混合溶劑，最優選丙酮和水的混合溶劑，尤其是水∶丙酮體積比為1∶(1～5)、優選1∶(2～3)的混合溶劑。

作為本發明又一發明目的，提供一種如式(III)的頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，

其特征在于該方法包括如下步驟：

(1)1-碘化乙基環己基碳酸酯的制備；

(2)如上述所述的頭孢替安鹽制備方法制備得到頭孢替安鹽；

(3)將步驟(1)制備所得1-碘化乙基環己基碳酸酯和步驟(2)制備所得頭孢替安鹽發生酯化反應生成頭孢替胺酯。

其中，上述所述頭孢替安酯鹽酸鹽的制備方法，其特征在于還包括如下步驟：