[發明專利]一種曲伏前列素中間體的制備方法

有效

• 申請號: 201010285972.1
• 申請日: 2010-09-19
• 公開（公告）號: CN101948484A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發明（設計）人: 朱毅;高永智;周峰;黃璐
• 申請（專利權）人: 武漢武藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/40
• 分類號: C07F9/40
• 代理公司: 北京鼎佳達知識產權代理事務所(普通合伙) 11348
• 代理人: 蔣常雪

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種曲伏前列素中間體的制備方法。

背景技術

曲伏前列素(Travoprost)是由美國FDA于2006年9月批準上市的用于治療原發性開角型青光眼和高眼壓癥的一種PG類藥物。3-(3-三氟甲基苯氧基)-2-氧代丙基磷酸二甲酯是制備曲伏前列素的關鍵中間體。

現有技術中，US3953435公開了一種制備3-(3-三氟甲基苯氧基)-2-氧代丙基磷酸二甲酯的方法，(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯與甲基磷酸二甲酯在四氫呋喃/正丁基鋰/正己烷中反應，收率67％。該方法反應條件苛刻，反應溫度要求在-60～-55℃，后處理需先進行高真空分餾蒸餾，然后再用硅膠層析柱純化，難以實現工業放大生產。

發明內容

本發明的目的就是針對現有技術缺陷，提供一種工藝簡單、條件溫和，適合工業化生產的3-(3-三氟甲基苯氧基)-2-氧代丙基磷酸二甲酯制備方法。

本發明的技術方案是：甲基磷酸二甲酯與(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯的反應中加入了二異丙基胺基鋰。

本發明的合成路線如下：

我們意外地發現：用不親核堿二異丙基胺基鋰作為反應試劑，與正丁基鋰比較，反應溫度由-60～-55℃升高至-15～0℃，收率由67％提高至91％，后處理簡單，克服了前者難以實現工業放大生產的困難，并取得了有益的效果。

我們發現：(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯與甲基磷酸二甲酯以及二異丙基胺基鋰以1∶1.0～2.5∶1.5～4.0摩爾比投料，優選摩爾比為1∶1.2～2.0∶2.0～3.0。

本發明反應中使用的溶劑是四氫呋喃。

本發明所述的制備方法，工藝簡單、條件溫和，操作簡單，易于后處理，適合工業化大生產。

本發明具體的制備方法如下：

甲基磷酸二甲酯與(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯在四氫呋喃/二異丙基胺基鋰中，保持-15～0℃反應2～5小時，薄板層析檢測無原料斑點，滴加冰醋酸，升至室溫，濃縮除去四氫呋喃，加水溶解，二氯甲烷提取，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮后再減壓蒸餾得目標產物。

具體實施方式

下面實施例用于進一步敘述本發明，但不作任何限制。

實施例1

將甲基磷酸二甲酯12.5克(0.1摩爾)、四氫呋喃200毫升和(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩爾)加入三口瓶中，降溫至-10℃滴加二異丙基胺基鋰16.1克(0.15摩爾)，保持-15～-5℃反應5小時，薄板層析檢測無原料斑點(展開劑乙酸乙酯/石油醚＝1∶1)，滴加冰醋酸6克，升至室溫，濃縮除去四氫呋喃，加水溶解，二氯甲烷提取，無水硫酸鈉干燥，濃縮后再減壓蒸餾(壓力為10Kp)得目標產物26.3克，為無色至淡黃色油狀物，收率80％，純度98.06％(高效液相)。

實施例2

將甲基磷酸二甲酯17.4克(0.14摩爾)、四氫呋喃250毫升和(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩爾)加入三口瓶中，降溫至-10℃滴加二異丙基胺基鋰22.5克(0.21摩爾)，保持-10～0℃反應2.5小時，同實施例1一樣跟蹤及后處理得產物26.7克，收率81％，純度98.25％(高效液相)。

實施例3

將甲基磷酸二甲酯31克(0.25摩爾)、四氫呋喃300毫升和(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩爾)加入三口瓶中，降溫至-10℃滴加二異丙基胺基鋰43克(0.40摩爾)，保持-10～-5℃反應4小時，同實施例1一樣跟蹤及后處理得產物28.3克，收率86％，純度98.41％(高效液相)。

實施例4

將甲基磷酸二甲酯20克(0.16摩爾)和四氫呋喃80毫升加入三口瓶中，降溫至-10℃，先滴加二異丙基胺基鋰27克(0.25摩爾)，再滴加(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩爾)和無水四氫呋喃100毫升的混合液，保持-10～-5℃反應3小時，同實施例1一樣跟蹤及后處理得產物29.5克，收率90％，純度98.02％(高效液相)。

實施例5

將甲基磷酸二甲酯14.9克(0.12摩爾)和四氫呋喃100毫升加入三口瓶中，降溫至-10℃，先滴加二異丙基胺基鋰21.4克(0.20摩爾)，再滴加(3-三氟甲基苯氧基)乙酸乙酯25克(0.1摩爾)和無水四氫呋喃150毫升的混合液，保持-10～-5℃反應3.5小時，同實施例1一樣跟蹤及后處理得產物27.6克，收率84％，純度98.33％(高效液相)。

實施例6