[發明專利]一類2,1,3-噻二唑并萘酰亞胺化合物及其在腫瘤細胞中的應用

無效

• 申請號: 201010278959.3
• 申請日: 2010-09-10
• 公開（公告）號: CN101941984A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: 李曉蓮;王倩倩
• 申請（專利權）人: 大連理工大學
• 主分類號: C07D513/06
• 分類號: C07D513/06;A61K31/437;A61K31/496;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 大連星海專利事務所 21208
• 代理人: 花向陽

技術領域

本發明涉及一類2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺化合物及其在腫瘤細胞中的應用，屬于藥物化學技術領域。?

背景技術

在萘酰亞胺母體環上并入各種芳香環，是提高該類衍生物DNA的結合能力和抗腫瘤活性的有效方法。Remers研究組首先用蒽環代替萘環，設計出抗腫瘤化合物Azonafide(N-(β-二甲基氨基乙基)-1，9-蒽酰亞胺)，其對人乳腺癌MCF-7、人肺癌A549和人結腸癌WiDr細胞的IC₅₀值可達到10^-7-10^-8M(Sami?S?M，Dorr?R?T，et?al.J.Med.Chem.，1993，36(6)：765-770)。Brana研究組先后合成了咪唑、吡嗪、呋喃和噻吩并萘酰亞胺4類衍生物，它們對人結腸癌HT-29、人子宮癌Hela和前列腺癌PC-3細胞均表現出良好的腫瘤抑制活性。國內錢旭紅研究組在萘酰亞胺的并環修飾方面也做了大量工作。他們合成的噻唑并萘酰亞胺化合物對人肺癌A549和鼠白血病P388細胞的半數抑制濃度可低到nM級，是高效的腫瘤抑制劑(Qian?X，Li?Z，Yang?Q.Bioorg.Med.Chem.，2007，15：6846-6851)。?

由此可知，繼續萘酰亞胺并環的研究，不斷擴充抗腫瘤化合物的篩選范圍，將有助于發掘出高效、低毒、高選擇性的抗腫瘤先導，推動藥物化學和生命科學的發展。?

發明內容

本發明是對萘酰亞胺并環研究的延續，在萘酰亞胺的萘環的3和4位稠合上2，1，3-噻二唑，進一步增大化合物的共軛平面并改變整個分子的電荷分布，期望可以改善化合物性質，提高其腫瘤細胞增殖抑制活性。?

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案是：一類2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺化合物其化學分子結構通式如下：?

式中：R為?

C₁-C₆烷基、-(CH₂)_n-OH、?或-CH₂-R₃

其中，R₁，R₂均同為甲基、乙基，或R₁+R₂為哌嗪環、嗎啉環、甲基哌嗪環、硫代嗎啉環；R₃為乙烯基或苯基；n＝2～4。?

所述的一類2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺化合物在腫瘤細胞中的應用，將所述的萘酰亞胺類衍生物用細胞培養液配制成不同濃度的藥液，用7721人肝癌細胞、MCF-7人乳腺癌細胞、Hela人宮頸癌細胞、HL60人白血病細胞和A549人肺腺癌細胞進行體外抗腫瘤活性測試。方法是：取處于對數生長期1/3-1/2的細胞，消化后反復吹打成懸浮狀。通過細胞計數法確定細胞密度，按所需密度接種于96孔板細胞培養板中，每孔200μL。在37℃、5％CO₂的細胞培養箱中溫育24h后，加入不同濃度梯度的藥物，終濃度從10^-8到10^-5M，每個濃度均為6個復孔。另設無細胞調零孔、如果藥物有顏色要做相應藥物濃度無細胞調零孔。繼續培養48小時，使藥物與細胞充分作用。每孔加入MTT溶液(5mg/ml)20μl，孵育3-4小時后，小心吸盡培養基。每孔加入200μLDMSO，振蕩10分鐘，使紫色結晶物完全溶解。用酶標儀上測定波長為570nm處的OD值，按下列公式計算被測物對癌細胞生長的抑制率：?

腫瘤抑制率＝(對照組OD值一治療組OD值)/對照組OD值×100％。?

所述的衍生物如下：N-(N’，N’-二甲基胺基乙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺(衍生物1)、N-(N’，N’-二乙基胺基乙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺(衍生物2)、N-(N’，N’-二甲基胺基丙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺(衍生物3)、N-(2’-哌嗪基乙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺(衍生物4)、N-丁基-2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺(衍生物5)、N-(2’-羥基乙基)-2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺(衍生物6)、N-烯丙基-2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺(衍生物7)、N-芐基-2，1，3-噻二唑并萘酰亞胺(衍生物8)。?

上述萘酰亞胺衍生物的合成路線如下：?