[發(fā)明專利]常溫均相反應(yīng)制備倍他米松縮酮物的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010278528.7
• 申請(qǐng)日: 2010-09-10
• 公開（公告）號(hào): CN101948503A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 程紹國;王潤田;陳松蕓;魏樹強(qiáng);劉翠華
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津金匯藥業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07J71/00
• 分類號(hào): C07J71/00
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于甾體激素類藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及甾體激素倍他米松產(chǎn)品重要中間體縮酮物的生產(chǎn)方法。

背景技術(shù)

倍他米松是重要的糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗過敏、抗毒素、抗休克作用，應(yīng)激反應(yīng)時(shí)能提高抗體的適應(yīng)能力和耐受能力，以減少各種因素對(duì)抗體的損害，對(duì)各種原因引起的炎癥都有抑制作用，能緩解免疫反應(yīng)的癥狀，對(duì)抗細(xì)菌內(nèi)毒素?fù)p害機(jī)體，并能增加血管對(duì)擬腎上腺素藥的反應(yīng)性，使血壓升高和改善微循環(huán)。作用同比地塞米松，其抗炎作用比地塞米松、去炎松、氫化可的松強(qiáng)，副作用小。

倍他米松(Betamethasone)，化學(xué)名：16β-甲基-11β，17α，21-三羥基-9α-氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。從普氏氧化物經(jīng)多步反應(yīng)制成倍他米松，縮酮物是整個(gè)倍他米松生產(chǎn)的第二步驟。其中的中間體產(chǎn)物縮酮物(Betamethasone?Ketal?structures)化學(xué)名：16，17-環(huán)氧-11-酮孕甾-5-烯-3，20-二乙二醇縮酮是制造倍他米松的重要中間體，由普氏氧化物的羰基和乙二醇縮合而成，是倍他米松生產(chǎn)的第二步驟，由于現(xiàn)有的制備方法不理想，使副反應(yīng)增多品質(zhì)下降，收率降低，直接影響了最終產(chǎn)率與質(zhì)量。結(jié)構(gòu)式如下：

縮酮物在我國雖有制備工藝的研究，但大多沿襲了傳統(tǒng)工藝。傳統(tǒng)制備工藝是以普氏氧化物為原料，以苯為溶媒及帶水劑，以對(duì)甲苯磺化酸為催化劑，與乙二醇進(jìn)行縮合反應(yīng)。為使生成的水不斷從反應(yīng)體系中移出，反應(yīng)體系需要處于80℃左右的回流狀態(tài)，又因該反應(yīng)為非均相可逆反應(yīng)，普氏氧化物與乙二醇碰撞的幾率小，反應(yīng)需要的時(shí)間長達(dá)42-45小時(shí)，因此副反應(yīng)多，轉(zhuǎn)化率低，產(chǎn)物含量只有80％左右，旋光超標(biāo)準(zhǔn)很高，重量收率也只能達(dá)到96％-105％。

傳統(tǒng)的制備方法存在的一些缺陷：首先是苯的帶水效率低，必須使用相當(dāng)于底物25-40倍的苯，而且必須在80℃左右的高溫回流狀態(tài)下進(jìn)行，以共沸物的形式將反應(yīng)生成的水帶出體系之外。這就造成了很多負(fù)面結(jié)果：一是會(huì)有大量的苯泄漏到生產(chǎn)車間及周圍的大氣環(huán)境中去，對(duì)人體及環(huán)境造成極大的危害；二是苯只能溶解底物而不能很好的與乙二醇混溶，使反應(yīng)體系成為非均相體系，進(jìn)而使反應(yīng)速度變慢，反應(yīng)時(shí)間延長，反應(yīng)不完全；三是回流溫度較高，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了縮合反應(yīng)需要的溫度，使副反應(yīng)增多品質(zhì)下降，收率降低；四是生成物雖主要溶于苯層，但也有少部分溶于乙二醇，這部分產(chǎn)物不能被回收，致使反應(yīng)收率進(jìn)一步降低；五是消耗工時(shí)長，耗能大；六是對(duì)甲基苯磺酸的催化效果不理想，并非最佳的催化劑。加之在以上非均相體系中主要存在于乙二醇中與底物接觸碰撞的幾率非常小，致使催化效果進(jìn)一步降低。最后是后處理工藝非常繁瑣，可操作性較差，勞動(dòng)強(qiáng)度高，致使各項(xiàng)指標(biāo)波動(dòng)較大。

發(fā)明內(nèi)容

由于傳統(tǒng)縮酮制備工藝在設(shè)計(jì)理念上存在一定的局限性，在原有基礎(chǔ)上進(jìn)行工藝優(yōu)化已經(jīng)不具現(xiàn)實(shí)意義。針對(duì)這一問題本申請(qǐng)人專門成立項(xiàng)目小組進(jìn)行專題研究，首先從反應(yīng)體系設(shè)計(jì)理念上進(jìn)行了重新考察，設(shè)計(jì)出了全新的制備方法：在反應(yīng)體系中加入試劑二氯甲烷、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚，實(shí)現(xiàn)普氏氧化物與乙二醇常溫下的縮合反應(yīng)。從而最大限度的克服了上述背景技術(shù)的不足。

本發(fā)明的技術(shù)解決方案是：甾體激素倍他米松產(chǎn)品重要中間體縮酮物的生產(chǎn)方法，其特征在于在室溫下，將底物與反應(yīng)試劑、二氯甲烷、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚，進(jìn)行縮合反應(yīng)；其重量份數(shù)的原料組成如下：

底物????????????????1份

二氯甲烷????????????0.2-14份

三氟化硼乙醚????????0.04-10份

原甲酸三乙酯????????0.5-12份

乙二醇??????????????1-11份

三乙胺??????????????0.5-18份；

其中底物指的是：普氏氧化物或普氏氧化物和其半縮物。

本發(fā)明所述的生產(chǎn)方法，其中的縮合反應(yīng)是在室溫、均相體系內(nèi)進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為2-15小時(shí)。

本發(fā)明所述的生產(chǎn)方法，其中縮合反應(yīng)后濾液重新濃縮，甩濾，得半縮物，然后重新進(jìn)行縮酮反應(yīng)。

本發(fā)明反應(yīng)體系中加入試劑二氯甲烷、原甲酸三乙酯、三氟化硼乙醚，實(shí)現(xiàn)普氏氧化物與乙二醇常溫下的縮合反應(yīng)。該反應(yīng)體系，其優(yōu)點(diǎn)在于常溫條件下即可反應(yīng)，又能很好地形成均相體系，二氯甲烷是作為縮合反應(yīng)優(yōu)良的助劑，因其對(duì)縮合反應(yīng)有正面貢獻(xiàn)。本發(fā)明優(yōu)選的技術(shù)方案如下：