[發明專利]美羅培南的結晶精制方法

有效

• 申請號: 201010275223.0
• 申請日: 2010-09-07
• 公開（公告）號: CN101921276A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 馮蘭春;周楓
• 申請（專利權）人: 江蘇天禾迪賽諾制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/02
• 代理公司: 南京天翼專利代理有限責任公司 32112
• 代理人: 周靜

技術領域

本發明涉及一種美羅培南的結晶精制方法。

背景技術

美羅培南粗品是公司實驗室自制，是將美羅培南母核MAP和側鏈進行對接，然后氫化脫保護基制得粗品(粗品質量標準：總雜≤1.0％、單雜≤0.5％)(MAP和側鏈購自臺州市一銘醫藥化工有限公司)。

將美羅培南粗品(β-甲基碳青霉烯類抗生素)精制去除雜質，除菌，得到無菌美羅培南的方法，大多采用水中溶解，脫炭過濾，除菌過濾，加丙酮或四氫呋喃等析晶，真空干燥的方法，最后得到符合國家藥典標準的成品(備注：2010版中國藥典標準：主雜≤0.3％、其他單雜≤0.1％、總雜≤1.0％，溶劑殘留符合藥典標準；美國藥典標準：主雜≤0.3％、其他單雜≤0.1％、其他單雜總和≤0.3％，溶劑殘留符合藥典標準)。但美羅培南在水中的溶解度很低，如在常溫下使其溶解需要大量的水，這樣在下一步加有機溶劑析晶時就需要大量的有機溶劑，不能實現工業生產。有人在溶解時在水中加入堿性物質，但對產品造成破壞，使雜質含量增加；也有人將水溫升高，在高溫下使其溶解，同樣使產品造成破壞，雜質含量增加。

傳統干燥方法均為真空干燥，但殘留溶劑仍難以去除徹底。

發明內容

本發明提供一種美羅培南的結晶精制方法，雜質含量低。

所述美羅培南的結晶精制方法包括下述步驟：

a)將美羅培南粗品溶于甲醇中；

b)脫色、除炭、除菌過濾；

c)向濾液中加入水與沉淀劑的混合液，沉淀，所述沉淀劑為C₂-C₆的醇，C₃-C₈的酮，C₂-C₈的醚或四氫呋喃中的1種或2-4種的任意比例的混合物；其中水與沉淀劑的體積比為1∶3～1∶5；

d)過濾得結晶；

e)用水+乙醇與酯類有機溶劑的混合溶劑洗滌結晶；

f)干燥得到成品。

步驟b)脫色、除炭、除菌過濾的具體方法同現有技術。

作為優選方案，步驟a)中，溶解溫度為-10-40℃，得到美羅培南的溶液，更優選甲醇的用量為美羅培南粗品的3～10倍(V/W)。

作為優選方案，步驟c)中，沉淀溫度為-10～40℃，水與沉淀劑的用量為美羅培南粗品的10-50倍(V/W)。

作為優選方案，步驟e)中洗滌溫度為10---30℃，水、乙醇、酯類有機溶劑的體積比為1∶(0.5-1.5)∶(0.5～1.5)，所述酯類有機溶劑為乙酸丁酯、乙酸異丙酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸異丁酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯中的1種或2-4種的任意比例的混合物。水+乙醇與酯類有機溶劑的混合溶劑的用量優選為美羅培南粗品的3-8倍(V/W)。

作為優選方案，步驟f)采用熱風干燥得到成品，干燥溫度為10-40℃。

本發明利用美羅培南易溶于甲醇的特性，使用很少量的甲醇即可使美羅培南溶解，而且是在常溫情況下進行，使同樣的設備可以較現有技術的投料量增加數倍，生產能力顯著提高。

美羅培南在常態下是以三水物存在的，其將以無水物的形式存在與甲醇溶液中，用于溶解美羅培南粗品的甲醇的量是控制在使其成為接近飽和狀態的量，所以只要加入對其溶解性差的有機溶劑與水的混合液，其又會以三水物的形式結晶析出。因甲醇量少，析晶溶劑可大量加入，使析晶完全，所以該法收率高，也使雜質去除徹底。

部分在上述析晶溶劑中不溶而尚未去除的雜質，可以采用水+乙醇和酯類的混合溶劑洗滌的方法使其去除，且較少損失收率。

本發明采用熱風干燥，短時間內即可使殘留溶劑去除，而達到標準要求，所以雖然使用溶劑品種多，但殘留量很少。

綜上所述，本發明所述精制方法條件溫和，操作簡便，采用該法可以使產能增大(4～5倍)，產品收率高(最高可達90％)，含量高(≥99.8％)，雜質含量低(單雜＜0.1％、總雜＜0.2％)，溶劑殘留低(≤500ppm)。

具體實施方式

實施例1

1、于100ml三口瓶中加入無水甲醇40ml，中速攪拌，降溫至15±2℃，將10g美羅培南粗品加入三口瓶中，攪拌使充分溶解。

2、在澄清的料液中加入1.5g活性炭，中速攪拌，保溫15±2℃，脫色20min。

3、脫色結束，用濾紙過濾除炭，濾液用0.45μm親水性濾膜過濾兩次，濾液(37ml)倒入500ml的四口瓶中。