[發明專利]對癌細胞有選擇性的鉑(Ⅱ)抗癌配合物

有效

• 申請號: 201010274265.2
• 申請日: 2010-09-07
• 公開（公告）號: CN101967163A
• 公開（公告）日: 2011-02-09
• 發明（設計）人: 劉偉平;李艷;諶喜珠;葉青松;李興堯;蘇佳;侯樹謙;余堯;常橋穩
• 申請（專利權）人: 昆明貴金屬研究所;中國科學院昆明植物研究所
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/282;A61P35/00
• 代理公司: 昆明今威專利代理有限公司 53115
• 代理人: 賽曉剛

技術領域

本發明涉及一類新型的鉑(II)抗癌配合物，對癌細胞具有選擇性，屬于化學制藥領域。?

背景技術

惡性腫瘤是一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病，系繼心血管疾病后的全球第二大死亡原因。目前臨床治療惡性腫瘤主要有三大手段：手術治療、放射治療和化學治療。手術治療和放射治療主要針對的是局部或區域性腫瘤，對發生全身多處轉移的惡性腫瘤只能依賴化學治療^[1]。化療的基礎是化療藥物，而鉑類抗腫瘤藥物是一類非常重要的化療藥物^[2]，特別是順鉑(Cisplatin)和卡鉑(Carboplatin)世界范圍內正廣泛用于常見惡性腫瘤的一線治療，約占所有癌癥治療方案中的50％^[3]。然而，目前臨床應用鉑類抗腫瘤藥物，與其他細胞毒類化療藥物一樣，對癌細胞缺乏足夠的選擇性，在殺傷癌細胞的同時，對正常的組織細胞也產生不同程度的損傷作用，通常導致骨髓抑制、腎損傷、神經毒性、惡心嘔吐。毒性反應成為腫瘤化療時藥物用量受限的關鍵因素，同時亦影響了患者的生命質量^[4-6]。為此，發展對癌細胞具有選擇性的鉑類藥物，以減低毒副作用是目前抗癌藥物研究的重要方向之一^[7，8]。?

發明內容

以氨/胺為載體的鉑配合物是一類符合經典構效關系的化合物，據報道此類化合物能部分克服癌細胞對順鉑的耐藥性，顯示出較高的抗癌活性，其中的兩個化合物環鉑(Cyclpatam)?

賽特鉑(Satraplatin)已進入臨床試驗。但是，環鉑作為注射用藥物在水中不穩定而賽特鉑作為口服藥物藥代動力學特性不理想，同時它們與順鉑、卡鉑一樣對癌細胞缺乏選擇性，?影響了臨床療效。雖然兩個化合物臨床試驗已近20多年，但至今未獲準上市。為此，我們以環鉑和賽特鉑的氨/環戊胺(環己胺)為載體、以二羧酸根(草酸根，丙二酸根、甲基丙二酸根、乙基丙二酸根、1，1-環丁烷二羧酸根為離去基團、以Pt(II)為中心離子，合成了一系列的配合物：?

上式X₂＝草酸根，丙二酸根、甲基丙二酸根、乙基丙二酸根、1，1-環丁烷二羧酸根。?

這些配合物在水中雖然穩定，但水溶性差，而且抗癌活性不強。為此，我們對離去基團1，1-環丁烷二羧根作了進一步的修飾，在環丁烷的第3位碳上引入極性基團后，發明了下列水溶性大于5mg/ml和在水中具有足夠穩定性的鉑(II)化合物。本發明的化合物的結構式為下列兩個中的任一個，其結構式如下：?

上式中，X為離去基團1，1-環丁烷二羧根上第3位碳的取代基，可以為羥基OH，乙酰氧基OCOCH₃和二氯乙酰氧基OCOCHCl₂；n為結晶水的數量，為0，1，2。?

體外抗癌試驗表明，本發明的化合物對肺癌細胞株A549/ATCC、胃癌細胞株SGC-7901和卵巢癌細胞株SK-OV-3和前列腺癌細胞株22RV-1的生長增殖有明顯的抑制作用，活性明顯高于卡鉑，其中有些化合物的活性甚至與順鉑相當，且對腫瘤細胞的生長的抑制作用明顯高于正常細胞，顯示出對腫瘤細胞的選擇性，優于順鉑和卡鉑，可用于臨床治療癌癥。?

所發明的化合物的的離去基團的合成(見下列本發明的化合物的離去基團的反應路線)：是以1，1-環丁烷二羧酸為起始原料，先按[Inorganica?ChimicaActa，2004，357，4452-4466]報道的方法制備出3-羥基-1，1-環丁烷二羧酸，再進一步通過酯化反應，制備出3-乙酰氧基-1，1-環丁烷二羧酸和3-二氯乙酰氧基-1，1-環丁烷二羧酸.。?

上述為本發明的化合物的離去基團的反應路線。?