[發(fā)明專利]介孔硅/聚合物復(fù)合型控釋藥物載體、其制備方法及應(yīng)用

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010273386.5
• 申請(qǐng)日: 2010-09-03
• 公開（公告）號(hào): CN101947320A
• 公開（公告）日: 2011-01-19
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡軍;唐靜;嚴(yán)威;金云霞;劉洪來
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 華東理工大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K47/36
• 分類號(hào): A61K47/36;A61K47/34;A61K47/04
• 代理公司: 上海三和萬(wàn)國(guó)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 31230
• 代理人: 章鳴玉

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及復(fù)合型控釋藥物載體，更具體涉及聚合物表面修飾介孔材料、其制備方法及作為藥物載體的應(yīng)用。

背景技術(shù)

新型藥物釋放系統(tǒng)已成為藥學(xué)領(lǐng)域的重要發(fā)展方向，隨之而來對(duì)藥物載體及材料的研究也就愈加顯得格外重要。藥物控制釋放是指藥物以受控形式恒速地釋放到血液中，或釋放到作用器官或特定靶器官，并長(zhǎng)久地發(fā)揮效用。此種技術(shù)的應(yīng)用可以實(shí)現(xiàn)藥物在人體內(nèi)濃度的較少波動(dòng)，降低藥物的副作用，提高藥物的安全性、有效性，并減少給藥頻率。藥物載體的研究是藥物控制釋放技術(shù)的關(guān)鍵。目前常用的藥物載體種類主要有天然或人工合成的高分子聚合物，納米材料和微乳液體系等。最典型的是將低分子藥物包裹在高分子成膜材料中形成緩釋微膠囊。納米材料這類新興材料作為藥物載體，有著很大的優(yōu)勢(shì)和潛力。例如：藥物粉末或溶液物理包埋在直徑為納米級(jí)的孔道中，藥物與載體之間不發(fā)生化學(xué)作用，很好地保留了藥物的活性；納米材料又有較好的生物相容性，毒副作用低，且載藥量較高；由于材料結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，可以設(shè)計(jì)在預(yù)定時(shí)間內(nèi)從納米顆粒恒速釋放藥物。

無機(jī)介孔材料是上世紀(jì)90年代發(fā)展起來的一種新型的納米多孔材料，由于其超大比表面，規(guī)整有序的孔道結(jié)構(gòu)，在藥物載體方面的研究越來越引起人們的關(guān)注。近幾年的國(guó)內(nèi)外研究表明，硅基介孔材料應(yīng)用于藥物釋放體系，可以實(shí)現(xiàn)藥物的恒速釋放。孔道內(nèi)部改性修飾氨基、巰基等基團(tuán)后，可以調(diào)節(jié)控制釋放速度。

本發(fā)明以硅基介孔材料為藥物載體基體，通過環(huán)氧烷基硅為鏈接劑，將生物可降解型聚合物通過化學(xué)鍵鏈接在介孔材料球形顆粒外表面，合成出新型控釋藥物載體——可生物降解型敏感性聚合物表面修飾的介孔材料。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種復(fù)合型控釋藥物載體，包括硅基介孔材料球形顆粒基體，及通過化學(xué)鍵鏈接在介孔材料外表面的生物可降解聚合物，所述硅基介孔材料的孔徑為2-20納米，硅基介孔材料與生物可降解聚合物的重量比為10∶1-1∶10。

本發(fā)明控釋藥物載體中采用的基體是無機(jī)硅介孔材料，例如MCM-41，SBA-15等。

本發(fā)明的控釋藥物載體中采用的生物可降解聚合物為生物相容性和pH敏感性聚合物。例如，可選自聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乙二醇和殼聚糖。

所述硅基介孔材料和生物可降解聚合物之間通過鏈接劑環(huán)氧烷基硅進(jìn)行鏈接。所采用的鏈接方法是接枝法，即介孔材料合成后用聚合物在材料表面進(jìn)行后修飾。本發(fā)明所選擇的無機(jī)硅介孔材料和聚合物之間的鏈接劑環(huán)氧烷基硅可選自例如5，6-環(huán)氧己烷基三乙氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷等。

本發(fā)明提供的控釋藥物載體的制備方法包括以下步驟：

1)將干燥的硅基介孔材料和環(huán)氧烷基硅烷以1.0-3.0毫摩爾環(huán)氧烷基硅烷/1克介孔材料的比例加入到有機(jī)溶劑中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下回流攪拌10-18小時(shí)，并用溶劑洗滌后干燥；

2)將干燥的固體50-80℃分散在有機(jī)溶劑中，加入聚合物單體和交聯(lián)劑，硅基介孔材料與聚合物單體的重量比為10∶1-1∶10，交聯(lián)劑和聚合物單體的摩爾比為0.05-0.5∶1，加入催化劑，催化劑和聚合物單體的摩爾比為0.01-0.05∶1，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行回流反應(yīng)；

3)將反應(yīng)液抽濾，用有機(jī)溶劑洗滌后干燥。

本發(fā)明方法中采用的硅基介孔材料按文獻(xiàn)報(bào)道的方法進(jìn)行制備，例如，按文獻(xiàn)D.R.Radu，C.Lai，J.W.Wiench，et?al.，J.Am.Chem.Soc.，2004，126，1640-1641描述的方法制備MCM-41；按文獻(xiàn)J.S.Lee，J.H.Kim，J.T.Kim，J.K.Suh，J.M.Lee，C.H.Lee，J.Chem.Eng.Data，2002，47，1237-1242描述的制備SBA-15。

按文獻(xiàn)方法制備的介孔材料在未除去表面活性劑的情況下于50-90℃真空干燥預(yù)處理5-10小時(shí)，然后將干燥的介孔材料用于本發(fā)明控釋藥物載體的制備。

本發(fā)明方法中所用的環(huán)氧烷基硅烷選自5，6-環(huán)氧己烷基三乙氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷和3-縮水甘油醚氧丙基甲基二乙氧基硅烷。

本發(fā)明方法中所用的溶劑選自無水甲苯、無水四氫呋喃、無水二甲基亞砜、二氯甲烷和無水乙醇等。

本發(fā)明方法中所用的聚合物可選自聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚乙二醇和殼聚糖。

當(dāng)本發(fā)明方法中使用的聚合物為聚乳酸時(shí)，使用丙交酯作為聚合物單體、膽酸作為交聯(lián)劑、辛酸亞錫作為催化劑，合成聚乳酸的溫度是30-90℃，時(shí)間為60-90小時(shí)。