[發明專利]蓖麻凝集素120在抗甲型流感病毒方面的應用

無效

• 申請號: 201010271650.1
• 申請日: 2010-09-03
• 公開（公告）號: CN101912602A
• 公開（公告）日: 2010-12-15
• 發明（設計）人: 李錚;杜亞蓉;孫宇;王秀榮;孫士生;楊剛龍
• 申請（專利權）人: 西北大學
• 主分類號: A61K38/36
• 分類號: A61K38/36;A61P31/16
• 代理公司: 西安智邦專利商標代理有限公司 61211
• 代理人: 徐平

技術領域

本發明涉及蓖麻凝集素在抑制病毒方面的應用，具體涉及蓖麻凝集素120在抑制甲型流感病毒繁殖和擴散方面的應用。

背景技術

一、甲型流感病毒簡介

流行性感冒(Influenza)簡稱流感，是一種由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，臨床表現為起病急、高熱、肌痛、頭痛伴有嚴重不適、干咳、咽喉痛或鼻炎，多數患者可在一到兩周內恢復。但流行性感冒并不同于一般感冒，流感病毒的可怕之處在于傳染快速、散播區域廣泛以及對體弱者所引起并發癥會導致死亡。流感潛伏期短、經呼吸道飛沫傳播，傳播迅速，抗原易變異，人群對變異株普遍易感，控制難度大。流感流行呈一定季節性，但大流行可發生在任何季節，并且可以迅速蔓延至全球。我國流感南北方流行季節不同，北方地區一般在冬春季流行，南方四季都有病例發生，發病高峰在夏季和冬季。流感病毒可分為甲(A)、乙(B)、丙(C)三型，甲型和乙型流感對人類威脅較大，其中甲型流感抗原變異頻繁，可引起世界性大流行，對人類威脅最大。流感被列為我國丙類法定傳染病。

甲型流感病毒屬正黏病毒科，基因組由8條負鏈單股RNA組成，分別編碼病毒RNA多聚集酶(PB1，PA和PB2)、核衣殼蛋白(NP)、神經氨酸酶(NA)、血凝素(HA)、基質蛋白(M1和M2)、非結構蛋白(NS1和NS2)和線粒體相關蛋白(PB1-F2)。其中HA和NA是糖基化蛋白，其余都是非糖蛋白。HA和NA也是病毒表面的主要抗原，根據HA和NA的不同，甲型流感病毒可分為16個HA亞型(H1-H16)和10個NA亞型(N1-N10)。HA在病毒表面以三聚體的形式存在，可分為球狀頭部和莖部；根據亞型和毒株不同，每個亞基含有3-12個N-糖基化位點；HA主要在病毒侵染宿主細胞的早期發揮作用，HA通過與宿主細胞膜上唾液酸糖鏈受體(唾液酸低聚糖)結合而將病毒吸附于宿主細胞表面，在宿主胞內吞時協助病毒包膜與宿主細胞膜相互融合。NA以同源四聚體的形式存在，具有蛋白水解酶活性，能夠水解唾液酸，促進子代成熟病毒的釋放，并可協助HA對宿主細胞的吸附。病毒蛋白由病毒本身的RNA聚合酶合成，這種酶缺乏校正功能，分節段的甲型流感病毒基因組又使病毒具有很高基因重組率，兩種因素共同導致了甲型流感病毒的高突變性。另外，病毒蛋白合成后往往利用宿主體內的翻譯后修飾體系進行自身蛋白的糖基化修飾，不同宿主中用于蛋白糖基化的糖基轉移酶和糖苷酶的組成，比例等均不相同，從而導致HA和NA糖基化程度和糖鏈結構的不同。因此，病毒基因組的高突變性和宿主依賴性的病毒蛋白糖基化機制共同造成了流感病毒的多樣性。

二、蓖麻凝集素簡介

作為最早發現的植物凝集素之一，蓖麻凝集素一直受到世人高度關注。目前，蓖麻凝集素(RCA)細胞因子ELISA試劑盒已作為生化試劑產品在商場上進行銷售。蓖麻凝集素作為一種具有較強專一性的生物活性物質，在腫瘤與癌癥的診斷上具有很好的應用前景。然而，經過近二十年的研究，蓖麻凝集素仍未能有效地應用于臨床疾病診斷與治療，歸納起來有以下幾點原因影響了蓖麻凝集素的實際應用價值：(1)盡管蓖麻凝集素對RCA受體有很好的專一性，但RCA受體的存在范圍和種類過大，使RCA對特定細胞的專一性相對較低，不便于通過它與受體的結合來鑒定特定類型的細胞；(2)蓖麻凝集素的體內毒性控制研究還有待深入，RCA雖然通過偶聯支持物或藥物，能在體內準確地與RCA受體結合，但RCA本身具有很強的生理毒性，有可能對人體帶來潛在危害。RCA不同于病毒與單克隆抗體，其體內作用機制、降解途徑與自身毒性控制方法也尚不明確。

三、傳統治療藥物簡介

目前，國際上公認的流感治療藥物主要有兩種：一是羅氏公司研發的磷酸奧司他韋膠囊(商品名：“達菲”)。達菲是一種非常有效的流感治療用藥，并且可以大大減少并發癥(主要是氣管與支氣管炎、肺炎、咽炎等)的發生和抗生素的使用，因而是目前治療流感的最常用藥物之一，也是公認的抗禽流感、甲型H1N1流感最有效的藥物之一。最近流行的H1N1甲型流感，感染早期用達菲(Oseltamivir)有效。另一個是葛蘭素史克公司研發的扎納米韋吸入粉霧劑(商品名：“樂感清”或“瑞樂沙”)。本品通過抑制流感病毒的神經氨酸酶，從而改變了流感病毒在感染細胞內的聚集和釋放。體外試驗時發現，當藥物濃度不斷增加時，仍有流感病毒對扎那米韋的敏感性下降。經分析，這與病毒突變引起神經氨酸酶及血細胞凝集素二者或其一的氨基酸發生改變有關。