[發(fā)明專利]苯丙酸類化合物及其制法和藥物用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010271390.8
• 申請(qǐng)日: 2010-09-03
• 公開（公告）號(hào): CN102382037A
• 公開（公告）日: 2012-03-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖志艷;葉菲;郭宗儒;田金英;劉軍政;張書恩;聶菲璘;陶榮亞;張曉琳;劉峻玚;賀伊博;馬軼鳴
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): C07D209/86
• 分類號(hào): C07D209/86;C07D317/58;C07D409/10;C07D405/10;A61K31/403;A61K31/36;A61K31/405;A61P3/10;A61P9/12;A61P3/04;A61P3/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京三高永信知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11138
• 代理人: 何文彬

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及通式I的新的苯丙酸類化合物，以及它們的立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽。這些化合物在與糖尿病等代謝綜合征的治療過程中的用途，還涉及其用于治療的方法，以及含有所述化合物的藥物組合物。

背景技術(shù)

糖尿病是一種常見的代謝紊亂性疾病，近年來，糖尿病的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，對(duì)人類生命健康構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅。糖尿病主要分為兩型，1型糖尿病及2型糖尿病。1型糖尿病(胰島素依賴型糖尿病，IDDM)是由于胰島β細(xì)胞功能受損引起胰島素分泌水平低而導(dǎo)致高血糖，約占糖尿病人的10％。2型糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病，NIDDM)在糖尿病患者中占90％左右，它是由于外周組織(肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素產(chǎn)生抵抗，導(dǎo)致高血糖水平的產(chǎn)生，進(jìn)而引發(fā)血脂紊亂、高血壓等心血管疾病。提高機(jī)體對(duì)胰島素敏感性的藥物能夠治療2型糖尿病。

蛋白酪氨酸磷酸酶(Proteintyrosinephosphatase，PTP)1B是治療2型糖尿病的新靶點(diǎn)。抑制PTP?1B不僅產(chǎn)生顯著的胰島素增敏作用，而且增加對(duì)瘦素蛋白的敏感性，能夠調(diào)節(jié)體重和脂肪代謝。因此，抑制PTP?1B對(duì)2型糖尿病等代謝綜合征具有綜合治療效果，可能具有優(yōu)于現(xiàn)有治療手段的潛在優(yōu)勢(shì)(Zhang?S?and?Zhang?Z-Y，Drug?Discov.Today，2007，12，373)。

小分子PTP?1B抑制劑的研究是當(dāng)前抗2型糖尿病新藥研發(fā)的熱點(diǎn)之一。由于PTP?1B酶結(jié)合腔的正電性及結(jié)構(gòu)保守性特征，體內(nèi)降糖作用及選擇性的實(shí)現(xiàn)成為制約PTP?1B抑制劑發(fā)展成為抗糖尿病藥物的關(guān)鍵瓶頸。Wyeth公司研制的多芳環(huán)-單羧酸類抑制劑Ertiprotafib進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，雖然由于肝毒性而終止，但卻證明合理有效的分子設(shè)計(jì)是獲得安全高效的新型PTP?1B抑制劑，進(jìn)而研發(fā)抗2型糖尿病創(chuàng)新藥物的可行途徑(Liu?G，Curr.Med.Chem.，2003，10，1407)。

本發(fā)明旨在設(shè)計(jì)合成新型PTP?1B抑制劑，以期獲得治療糖尿病等代謝綜合征的新型藥物。根據(jù)已知PTP?1B抑制劑與酶的相互作用模式，總結(jié)出抑制劑的藥效團(tuán)應(yīng)至少包括兩個(gè)芳基和一個(gè)羧基。據(jù)此，采用藥效團(tuán)與骨架遷越相結(jié)合的設(shè)計(jì)策略，構(gòu)建虛擬化合物庫(kù)，經(jīng)AutoDock程序虛擬篩選，從虛擬數(shù)據(jù)庫(kù)中優(yōu)選出在理論上強(qiáng)效結(jié)合的化合物，并對(duì)這些化合物進(jìn)行合成，評(píng)價(jià)其活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種式I所示的新型苯丙酸類化合物。

本發(fā)明的另一目的在于提供一種制備式I所示的苯丙酸類化合物及其類似物的方法。

本發(fā)明的又一目的在于提供式I所示的化合物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP?1B)中的用途，以及治療與PTP?1B有關(guān)的疾病中的用途。

為了完成本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明是涉及具有通式I的新型苯丙酸類化合物及其立體異構(gòu)體和生理上可接受的鹽。

其中，Ar₁、Ar₂獨(dú)立地選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基；

M₁、M₂獨(dú)立地選自亞甲基-CH₂-或飽和共價(jià)鍵，當(dāng)M₁、M₂均為飽和共價(jià)鍵時(shí)，Ar₁與Ar₂彼此孤立或在N-取代的鄰位經(jīng)共價(jià)鍵連接成環(huán)；

X選自芐氧基(-C₆H₄CH₂O-)或-(CH₂)_n-，其中n為0、1或2；

R選自取代或未取代的苯基、取代或未取代的萘基、取代或未取代的噻吩基、取代或未取代的苯并呋喃基、取代或未取代的吲哚基；

R’選自氫或羧基；

R₁、R₂獨(dú)立地選自氫、鹵素。

取代基選自羥基、C_1-6直鏈或支鏈烷基、C_3-6環(huán)烷基、C_1-6直鏈或支鏈烷氧基、苯氧基、鹵素、單或多鹵代甲基、苯基、鹵代苯基、亞甲二氧基、乙二氧基。

優(yōu)選的Ar₁，Ar₂為取代的苯基或取代的萘基；

優(yōu)選的M₁及M₂為飽和共價(jià)鍵；

優(yōu)選的X為飽和共價(jià)鍵；