[發明專利]一種拉米夫定中間體的制備方法

無效

• 申請號: 201010270061.1
• 申請日: 2010-09-02
• 公開（公告）號: CN101914086A
• 公開（公告）日: 2010-12-15
• 發明（設計）人: 呂丙民;鄭潔
• 申請（專利權）人: 天津市新冠制藥有限公司
• 主分類號: C07D327/04
• 分類號: C07D327/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及的是拉米夫定中間體的一種制備方法。

背景技術

慢性乙型肝炎是一種潛在的致死性疾病，據世界衛生組織資料顯示，乙肝已成為人類第九大死因，90%以上的肝硬化和肝癌由乙肝引起。我國是世界乙型肝炎的高發區，也是最大的乙肝治療藥物市場，市場規模在2005年就超過了美國、法國、德國、意大利及西班牙市場的總和。據2007年《中國衛生統計年鑒》顯示，我國病毒性肝炎的發病率增長較快，已由2000年的64.91/10萬人上升至2006年的102.09/10萬人，慢性乙肝患者已達2000多萬人，約占人口總數的1.6%左右。而乙肝病毒表面抗原攜帶率高達9.8%，總人數高達1億多人。

拉米夫定（lamivudine）是一種新型的核苷類似物，為核苷類逆轉錄酶抑制劑，抑制人免疫缺陷病毒（HIV）和乙型病毒性肝炎（HBV）的復制，其英文名稱為Lamivudine，化學名為(2R-順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1,3-氧硫雜環戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，結構式如下：

有關拉米夫定的合成專利很多。

中國專利03135330.4，拉米夫定的非對映選擇性制備方法。該專利已授權。該方法在制備反式-5-羥基-1,3氧硫雜環戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯中，以乙醛酸酯水合物和2，5-二羥基-1,4二噻烷反應完全后，加入三乙胺調其pH，得到該化合物。該法得到的中間體收率較低，純度不高。

中國專利200410023744.1，拉米夫定適合工業化的制備方法。該專利已授權。該方法制備（反式）-5-乙酰氧基-1，3氧硫雜環戊烷-2-羧酸-薄荷醇酯中，以乙醛酸酯水合物和2，5-二羥基-1,4二噻烷反應完全后，將反應液冷卻，過濾，冷凍得到該中間體。此法得到的中間體不僅收率低，而且異構體雜質很高，純度難以控制。

中國專利200910043203.8，拉米夫定非對映選擇合成方法。該方法公開了在制備薄荷酯的過程中，加入三乙胺醇，用以處理溶液中的異構體，影響異構體之間的互相轉化。

發明內容

本發明為了彌補所述中間體制備過程現有技術的不足，提供了收率高、純度高，更易于過程控制，易于大規?；a的拉米夫定中間體的合成方法。

一種拉米夫定中間體的合成工藝方法，包括如下步驟：

（1）以薄荷醇和水合乙醛酸為起始原料，在溶劑中經酸催化縮合反應得到化合物（Ⅰ）。

（2）化合物（Ⅰ）和噻烷反應，加入N，N-二甲基苯胺和正己烷的混合溶液作為手性助劑，得到化合物（Ⅱ）。

本發明在所述步驟（2）中，化合物（Ⅰ）和一定比例的噻烷反應，加入酸性的催化劑，溶劑為甲苯，為了更好的進行晶型的控制，加入一定比例的N，N-二甲基苯胺和正己烷的混合溶液作為手性助劑，使生成的中間體純度更高，收率更好。N，N-二甲基苯胺和正己烷的比例為0.5～2.0:100，最佳比例為1:100，本工藝選用的比例為1:100。

以N，N-二甲基苯胺和正己烷混合溶液作為手性助劑比單純用三乙胺或者三乙胺和其他溶劑的混合液作為手性助劑得到的拉米夫定中間體的收率和純度高，從而使得拉米夫定的產率和質量也相對提高。

此外，本發明所用的原料價格便宜、易于購買。

具體實施方式

實施例1在干燥的反應瓶中投入900ml甲苯，化合物（Ⅰ）184克，20克冰醋酸后，加熱回流分水后，蒸出600ml甲苯后，冷卻至80～85℃，加入60.8克噻烷，保溫1個小時后，冷卻至有晶體析出后，加入N，N-二甲基苯胺和正己烷（0.5:100)的混合溶液800ml，攪拌，冷卻至0～5℃，保溫8小時，過濾，干燥，得產品203.1克，收率88.2%。

實施例2在干燥的反應瓶中投入900ml甲苯，化合物（Ⅰ）184克，20克冰醋酸后，加熱回流分水后，蒸出600ml甲苯后，冷卻至80～85℃，加入60.8克噻烷，保溫1個小時后，冷卻至有晶體析出后，加入N，N-二甲基苯胺和正己烷（1:100）的混合溶液800ml，攪拌，冷卻至0～5℃，保溫8小時，過濾，干燥，得產品206.2克，收率89.5%。

實施例3在干燥的反應瓶中投入900ml甲苯，化合物（Ⅰ）184克，20克冰醋酸后，加熱回流分水后，蒸出600ml甲苯后，冷卻至80～85℃，加入60.8克噻烷，保溫1個小時后，冷卻至有晶體析出后，加入N，N-二甲基苯胺和正己烷（2:100）的混合溶液800ml，攪拌，冷卻至0～5℃，保溫8小時，過濾，干燥，得產品200.2克，收率86.9%。

對比例1在干燥的反應瓶中投入900ml甲苯，化合物（Ⅰ）184克，20克冰醋酸后，加熱回流分水后，蒸出600ml甲苯后，冷卻至80～85℃，加入60.8克噻烷，保溫1個小時后，冷卻至有晶體析出后，加入三乙胺和正己烷(1:100)的混合溶液800ml，攪拌，冷卻至0～5℃，保溫8小時，過濾，干燥，得產品191.2克，收率82.9%。