[發明專利]3,4,6-三芳基-[1,3]-噁嗪類化合物、其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010269870.0
• 申請日: 2010-09-02
• 公開（公告）號: CN101921266A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 鄧勇;黃志雄;周黎麗
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07D413/04
• 分類號: C07D413/04;C07D265/06;C07D413/14;A61K31/5355;A61K31/535;A61P13/08;A61P35/00;A61P5/28;A61P17/00;A61P17/14;A61P17/10;A61P19/10;A61P21/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，涉及3，4，6-三芳基-[1，3]-噁嗪類化合物(I)及其制備方法、藥物組合物和在制備預防或/和治療與雄激素受體相關的前列腺增生、前列腺癌、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發或痤瘡癥狀或疾病的非甾體類藥物中的用途。

式中R₁，R₂，R₃，R₄表示H、鹵素、C₁～C₁₂烷基、C₁～C₁₂烷氧基、硝基、氰基、羧基、羥基、CF₃；R₁，R₂，R₃，R₄可在苯環的任意可能位置，R₁，R₂，R₃，R₄可以相同，也可以不同；Ar表示芳基、取代芳基；R₅表示H、C₁～C₁₂烷基、C₃～C₇環烷基、C₆～C₁₂芳基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、羧基。

背景技術

雄激素(Androgen)是睪酮、二氫睪酮、腎上腺雄酮等激素的總稱，主要由睪丸間質細胞分泌，腎上腺皮質和卵巢也能分泌少量雄激素，因此在男性和女性體內均存在一定比例雄激素。雄激素通過與雄激素受體(Androgen?Receptor，AR)結合發揮重要生理功能，如男性胎兒生殖器官形成(前列腺、貯精囊、附睪等)、第二性征的發育及維持、精子產生、蛋白同化作用、以及促進細胞分化和組織生長等。雄激素或其受體的代謝及功能紊亂可誘發多種疾病或加速疾病進程，如：前列腺增生、前列腺癌、男性不育、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發和痤瘡等，這些疾病不僅嚴重影響了患者的生理和心理健康，而且極大地降低了他們的生活質量。

良性前列腺增生是泌尿外科最常見的疾病之一，已經成為威脅男性健康的“隱形殺手”。臨床統計表明，40～79歲期間，良性前列腺增生癥的發病率約為50％，80歲以上的男性發病率則高達80％。隨著生活節奏不斷加快，良性前列腺增生患者日漸增多，且患者有呈年輕化發展趨勢。良性前列腺增生不僅嚴重影響了患者的生活質量，同時也容易誘發多種潛在并發癥：如急性尿潴留、泌尿道感染、肉眼血尿、膀胱憩室、結石、腎積水、腎功能衰竭等。研究表明，患者體內的二氫睪酮是良性前列腺增生最主要的誘因。

前列腺癌是老年男性發病率較高的另一種疾病，在歐美地區的發病率和死亡率非常高。我國前列腺癌發病率雖低于歐美國家，但近年來隨著人口老齡化的迅速增加，傳統飲食結構的改變，加上對這類疾病診斷水平的提高，發病率呈顯著增長趨勢，而且臨床調查表明這類患者的年齡出現低齡化傾向。有關前列腺增生/前列腺癌的病因學研究和臨床治療已在全世界范圍內受到醫學界的廣泛關注。

由于在前列腺癌前期/中期階段，80～90％均為雄激素依賴型，因此，其臨床治療主要是降低血清中雄激素水平和抑制雄激素受體的功能。AR拮抗劑是目前臨床上治療前列腺癌的重要手段，它競爭結合前列腺發病部位的雄激素受體，阻滯前列腺細胞對雄激素的攝取，抑制雄激素對靶器官的效應，從而抑制腫瘤細胞的生長，減小腫瘤體積并延緩疾病進程。相比于其它抑制雄激素的治療方法，如睪丸切除、服用促黃體素釋放激素類似物或睪酮合成酶(如5α-還原酶)抑制劑等，AR拮抗劑還能阻斷腎上腺來源的雄激素與其受體的結合，彌補其它治療方法的不足。此外，AR拮抗劑還能用于治療前列腺增生、婦女多毛癥、重度雄激素依賴型脫發(禿頂)、痤瘡等常見病癥。