[發明專利]4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇的合成新工藝

無效

• 申請號: 201010266618.4
• 申請日: 2010-08-30
• 公開（公告）號: CN101962327A
• 公開（公告）日: 2011-02-02
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 海門慧聚藥業有限公司
• 主分類號: C07C217/40
• 分類號: C07C217/40;C07C213/02;B01J31/02
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技術領域

本發明涉及4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇的制備技術領域。利用該新工藝，4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇能方便經濟制備，且純度可達95%以上。?

背景技術

目前，4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇(式I)是合成眾多藥物的關鍵中間體，如苯甲酸利扎曲坦、佐米曲坦、舒馬曲坦、退黑激素等。開發方便、經濟、適合工業化生產以及高純度合成4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇對降低這些藥物的制造成本具有十分重大的意義。?

4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇的制備已有一些文獻報道，但這些方法具有明顯的缺陷:?

(1)?Ahlberg?等人報道了從1,4-丁二醇出發的路線（J.?Org.?Chem.1994,?59,?5076）。他們用對甲苯磺酰基對1,4-丁二醇進行單保護，然后用P₂O₅/DMSO條件進行氧化，原甲酸三甲酯進行縮醛化和胺解。該路線長、重現性差、總收率低、反應過程復雜且需要用P₂O₅危險性大的試劑，因此不適宜工業化生產。

（2）?《中國醫藥工業雜志》（2005,36,740）以及Chen等人（J.?Org.?Chem.1994,?59,?3738）報道了從4-氯丁酰氯的合成路線。該路線采用Rosenmund方法在無水Pd/C高壓催化下把4-氯丁酰氯氫化成4-氯丁醛。由于無水Pd/C高危險性、且價格昂貴再加上高壓反應使得該路線同樣不適合工業化生產。?

（3）美國專利US20040192958提供了從甲酰基環丙烷為原料的合成路線。該方法首先使甲酰基環丙烷和乙酰鹵在ZnCl₂催化下生成4-氯-1-乙酰氧基-1-丁烯，然后在酸性條件下和甲醇反應得到4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇。雖然該路線僅為兩步且收率為48-57%，但由于起始原料甲酰基環丙烷甲基昂貴，因而成本高，不適于工業化生產。?

（4）專利WO2003101931采用3-(N,N-二甲氨基)-1-氯丙烷制備格式試劑，然后與原甲酸三甲酯反應得到4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇。由于該路線涉及對水和空氣都敏感的格式反應，實際操作不方便，同樣不適宜工業化生產。?

（5）《精細化工》（2002,?19，385）描述了以4-氯-1-丁醇為原料經過氧化、縮醛化和胺解制備4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇，但由于使用PCC作為氧化劑，后處理非常麻煩，對環境影響巨大，且產率低下。?

（6）Seetharama等人報道了從4-氯-1-羥基-丁烷磺酸鈉出發的路線(Asian.?J.?Chem.2008,?20,?6446).雖然該路線能順利地合成目標產物，但由于4-氯-1-羥基-丁烷磺酸鈉價格昂貴，同樣不適宜放大生產。?

???（6）中國專利CN101307006提供了一條較為方便的合成路線。該路線以4-氯-1-丁醇為原料，關鍵步驟涉及在氮氧自由基哌啶醇催化下以三氯異氰脲酸為氧化劑制備4-氯丁醛。4-氯丁醛用原甲酸三甲酯轉化為4-氯丁醛縮二甲醇后，產物需減壓蒸餾后才能直接用于下一步胺解。由于該方法所使用氮氧自由基哌啶醇、三氯異氰脲酸價格都不便宜，且中間體4-氯丁醛縮二甲醇需進一步減壓蒸餾純化后才能用于下一步，因此該工藝在工業化生產中仍存在一定的局限性。另一方面，利用該工藝制備的4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇純度低下，僅為85-90%。?

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發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種生產成本低、產物純度高、適合工業化生產的4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇的合成工藝。?

本發明要解決的技術問題通過以下技術方案實現：以非常便宜的工業化試劑4-氯-1-丁醇（有效含量80%）為原料，經過氧化、縮醛化和胺解得到高純度的4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇。整個工藝過程中不需要分離純化或減壓蒸餾任何中間產物，只需最終減壓蒸餾目標產物即可制備純度>95%的4-(N,N-二甲氨基)-丁醛縮二甲醇。所述的氧化反應使用的氧化劑是工業上能大量提供、價格十分便宜的次氯酸鈉水溶液。氧化反應所使用的催化劑是比氮氧自由基哌啶醇便宜的2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（簡稱TEMPO）。整個工藝反應式如下所示。?

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