[發明專利]5-噻唑酰胺類化合物及生物學應用

有效

• 申請號: 201010265115.5
• 申請日: 2010-08-27
• 公開（公告）號: CN101921268A
• 公開（公告）日: 2010-12-22
• 發明（設計）人: 朱孝峰;鄧蓉;丁克;常少華;李迎君
• 申請（專利權）人: 中山大學腫瘤防治中心;中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;C07D471/04;A61K31/506;A61K31/427;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 成明新

技術領域

本發明屬于化學醫藥領域，具有式(I)結構特征的5-噻唑酰胺類化合物或者其藥學可接受的立體異構體，或其前藥分子，含有這種化合物的藥物組合物和這些化合物或組合物在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

化療是治療腫瘤的重要手段之一，但臨床常用的抗癌藥物主要是影響DNA或其前體物合成的藥物，選擇性差、毒性大，易產生耐藥性，因而限制了它們的使用。隨著近20年來，大量以腫瘤特異性分子改變為靶點的新的抗腫瘤藥物已經走向臨床。在這類藥物中，以酪氨酸激酶信號轉導途徑為靶點的抑制劑研制得最為成功，如Gleevec、Sutent、Iressa、Tarceva、Sorafenib等都已在臨床取得良好的療效。PI3K/AKT途徑是受體酪氨酸激酶信號轉導通路的下游途徑，也是細胞內一條重要的生存通路。大量研究證實(Apoptosis，2004，9：667-676)，在腫瘤發生、發展的過程中，經常伴有PI3K/AKT信號通路的異常改變而導致AKT持續活化，而過度激活的AKT可進一步促使細胞的惡性轉變，并且能夠使腫瘤細胞對常規的放、化療產生耐受性。因此，這條途徑的關鍵分子成為腫瘤治療的靶標(Nat?Rev?Cancer，2009，9：550-562)。

AKT是存在于人類染色體中的鼠類胸腺瘤病毒致癌基因的同源物，已被定義為癌基因，又稱為蛋白激酶B，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，處于PI3K/Akt信號轉導通路的核心部位。目前在哺乳動物中發現至少存在3種AKT家族成員，包括AKT1/PKBα、AKT2/PKBβ和AKT3/PKBγ。這三種亞型的AKT雖然是不同基因的產物，但高度相關，在氨基酸(N端)序列上具有80％的同源序列，具有類似的一級結構：PH結構域、激酶催化結構域和調控結構域。其中，N端的PH結構域主要介導AKT與3-磷酸肌醇之間的結合，參與傳遞膜上相關受體信號，使AKT定位于膜，而激酶催化區則具有催化底物蛋白絲/蘇氨酸殘基磷酸化活性。

AKT的激活受到雙重調控(Cell，2007，129：1261-1274)：①AKT需要轉位到質膜上去；②AKT的Thr308、Ser473需要磷酸化。磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidy-linositol3-kinase，PI3K)在其激活中起重要作用。當AKT在細胞膜上被激活后，能夠向細胞質或細胞核轉運，并與相應部位的底物蛋白發生作用，使底物蛋白特定部位的絲、蘇氨酸發生磷酸化而激活或滅活底物蛋白，如BAD、FOXO、GSK-3β、cytoC、procaspase-9、IKK、Mdm2、P21、P27、mTOR、EZH2、內皮細胞NO合成酶、端粒酶、基質金屬蛋白酶等，從而對細胞的生長、增殖、分化和代謝進行調控(Curr?Cancer?Drug?Targets.，2008，8：27-36)。