[發(fā)明專利]高哌嗪的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010263116.6
• 申請(qǐng)日: 2010-08-26
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101891692A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 孫靖;吳曉東;張芳江
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海立科藥物化學(xué)有限公司;上海立科化學(xué)科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D243/08
• 分類號(hào): C07D243/08
• 代理公司: 上海東亞專利商標(biāo)代理有限公司 31208
• 代理人: 董梅

1.一種高哌嗪的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

第一步：將乙二胺與甲酰化試劑回流反應(yīng)，得到N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺，其中，乙二胺與甲酰化試劑的摩爾比為1：2～4；

第二步：在堿性溶劑條件下，將N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺與1,3-二鹵代丙烷反應(yīng)，得到1,4-二甲酰基高哌嗪，其中，N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺與1,3-二鹵代丙烷的摩爾比為1：1.0～1.2；

第三步：1,4-二甲酰基高哌嗪在鹽酸醇溶液中，脫甲酰基得到高哌嗪。

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于：第一步中采用的甲酰化試劑為甲酸乙酯、甲酸甲酯、甲酸中的一種。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于：第一步中，所述的乙二胺與甲酰化試劑的摩爾比為1：3～3.5，反應(yīng)時(shí)間為2～5h，反應(yīng)溫度為20～60℃，制得N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于：第二步中采用的1,3-二鹵代丙烷為1,3-二氯丙烷、1-溴-3-氯丙烷、1-氯-3-碘丙烷、1,3-二溴丙烷、1-溴-3-碘丙烷或1,3-二碘丙烷中的一種；所述形成堿性條件的堿為堿金屬或堿土金屬的氫化物、氫氧化物、碳酸鹽中的一種或多種。

5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于：第二步中，溶劑為二甲基甲酰胺，將N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺溶液緩慢滴加至含堿的溶劑中，再滴加1,3-二鹵代丙烷，進(jìn)行反應(yīng)。

6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于：第二步中，溶劑與N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺的體積質(zhì)量比為10～50：1，堿與N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺的摩爾比2.0～2.5：1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1或4或5或6所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于：所述的N-（2-甲酰基乙基）甲酰胺與1,3-二鹵代丙烷的摩爾比為1：1.05～1.1，反應(yīng)溫度60～90℃，反應(yīng)時(shí)間8～20h，得到1,4-二甲酰基高哌嗪。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于：第三步中采用的鹽酸醇溶液中，醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種。

9.根據(jù)權(quán)利要求1或8所述的高哌嗪的制備方法，其特征在于：第三步中，鹽酸醇溶液中濃鹽酸與醇的體積比為1：1.5～2.5，鹽酸醇溶液與1,4-二甲酰基高哌嗪的體積質(zhì)量比為5～8：1，反應(yīng)溫度50～70℃，反應(yīng)時(shí)間3～7h，得到高哌嗪鹽酸鹽，用氨水中和，乙酸乙酯萃取蒸餾得到高哌嗪。