[發明專利]延胡索乙素衍生物的新用途

無效

• 申請號: 201010262945.2
• 申請日: 2010-08-20
• 公開（公告）號: CN101926797A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 張虹;向俊鋒;沈剛;金雪;劉巖;唐亞林
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢

技術領域

本發明涉及延胡索乙素衍生物的新用途。

背景技術

中藥延胡索是罌粟科紫堇屬植物延胡索(Corydalis?yanhusuo?W.T.Wang)的干燥塊莖，生長于低海拔曠野草地、丘陵、林緣地帶。主要分布于陜西、江蘇、安徽、浙江等地。其性味辛、苦、溫，歸肝、脾經。具有活血、利氣、止痛的功效，主要用于胸脅、疼痛、痛經、產后淤阻、跌撲腫痛等。對延胡索化學成分的研究起源于20世紀20年代，其主要成分為延胡索甲素、乙素、丙素、丁素、戊素、辛素、壬素、癸素、子素、丑素、寅素、高白屈菜堿、黃連堿、延胡索胺堿等。其中以延胡索乙素(tetrahydropalmatine，THP)的鎮痛作用最強(王文蜀，肖巍，喻蓉，周亞偉，中藥延胡索化學成分研究，中央民族大學學報，2007，16(1)：80-82)。其結構式如式Ⅰ所示。

(式Ⅰ)

延胡索乙素是新中國成立以來，用現代科學技術研究中醫藥獲得成功的第一個神經系統藥物，已經列入國家藥典和大學藥理學教本。近幾年，隨著對其研究的不斷深入，還發現其具有降壓、抗心率失常、抗血栓、抑制胃酸分泌等藥理作用(徐婷，金昔陸，曹慧明，延胡索乙素藥理作用的研究進展，中國臨床藥學雜志，2001，10(1)：58-60)。正是由于延胡索乙素的上述諸多功效，以其為先導物進行結構改造，尋找具有新藥效的化合物是一個值得重視的研究方向之一。其中甲基取代的延胡索乙素衍生物(如式Ⅱ)已具有較成熟的合成工藝，且有抗心率失常、抗潰瘍的功效(Kunitomo?J.，Nagai?Y.，Yuge?E.，Studies?on?the?alkaloids?of?menispermaceousplants.CCXXXIV.：Alkaloids?of?Stephania?sasakii?Hayata.Isolation?of?water?soluble?quaternary?base，steponine，Yakugaku?Zasshi，1967，87(8)：1010-1011；黃枕亞，馮玫華，彭司勛，史益強，四氫原小擘堿型季胺化合物的合成及其某些參數的測定，中國藥科大學學報，1988，19(4)：249-252)，但截止目前該衍生物未有抗腫瘤的報道。

癌癥是人類目前最難戰勝的頑癥之一，亦是世界醫學的一大難題。肺癌按照臨床角度考慮，可以分為小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)兩大類。非小細胞肺癌最為普遍，占肺癌發病總數的80％。據2008年國家衛生部公布的全國居民死亡原因調查結果顯示，肺癌已成為中國首位惡性腫瘤的死亡原因。但對比目前較高的肺癌發病率，臨床上尚缺少一種安全有效治療肺癌的藥物。大多數的抗肺癌一線藥物均存在對于腫瘤細胞選擇性不強，毒性大等缺點。

發明內容

本發明的目的是提供式Ⅱ所示的甲基取代的延胡索乙素衍生物的新用途。

(式Ⅱ)

本發明所提供的延胡索乙素衍生物的用途為：式Ⅱ所示的甲基取代的延胡索乙素衍生物及其藥學上可接受的鹽在制備抑制真核生物腫瘤細胞增殖藥物中的應用。

所述延胡索乙素衍生物可為左旋體、右旋體或消旋體，優選為式Ⅲ所示的左旋延胡索乙素衍生物結構。所述延胡索乙素衍生物藥學上可接受的鹽具體可為溴鹽或碘鹽。

本發明還保護一種抑制真核生物腫瘤細胞增殖的藥物，它的有效成分為式Ⅱ所示的延胡索乙素衍射物或其藥學上可接受的鹽。

本發明中所述真核生物為哺乳動物。

所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞具體可為肺癌細胞、乳腺癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞；優選為肺癌細胞。

本發明提供的延胡索乙素衍生物的新用途還為：式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物或其藥物學上可接受的鹽在制備預防和/或治療腫瘤藥物中的應用。

所述腫瘤細胞為癌細胞；所述癌細胞具體可為乳腺癌細胞、肝癌細胞、胰腺癌細胞、肺癌細胞、腦癌細胞、卵巢癌細胞、子宮癌細胞、睪丸癌細胞、皮膚癌細胞、胃癌細胞、鼻咽癌細胞、結腸癌細胞、膀胱癌細胞、肛門癌細胞或直腸癌細胞；優選為肺癌細胞。

以式Ⅱ所示的延胡索乙素衍生物或其藥學上可接受的鹽為有效成分制備的預防和/或治療腫瘤的藥物，也屬于本發明的保護范圍。

所述預防和/或治療腫瘤藥物可通過注射、噴射、滴鼻、滴眼、滲透、吸收、物理或化學介導的方法導入機體如肌肉、皮內、皮下、靜脈、粘膜組織；或是被其他物質混合或包裹后導入機體。