[發明專利]具有治療效果的新咪唑并吡啶化合物

無效

• 申請號: 201010256861.8
• 申請日: 2004-06-23
• 公開（公告）號: CN101941968A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: P·諾爾德貝里
• 申請（專利權）人: 阿斯特拉曾尼卡有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P1/04;A61P1/08
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 趙蘇林;高旭軼

本申請是分案申請，其母案是申請日為2004年6月23日、申請號為200480017578.2、發明名稱為“具有治療效果的新咪唑并吡啶化合物II”的申請。?

技術領域

本發明涉及一種新的化合物及其治療上可接受的鹽，其可抑制受外源性或內源性刺激的胃酸分泌，從而可用于預防或治療胃腸道炎性疾病。?

進一步的，本發明涉及本發明化合物的在治療中的用途、制備所述新化合物的方法、含有本發明化合物或其治療上可接受的鹽作為活性成分的藥物組合物，還涉及本發明化合物在制備用于上述治療用途的藥物中的用途。?

背景技術

可用于消化性潰瘍治療的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶是本領域公知化合物，例如，可見于EP-B-0033094和US?4,450,164(舍林公司)；還可見于EP-B-0204285和US?4,725,601(藤澤藥品工業株式會社)；還可見于WO99/55706和WO99/55705(阿斯特拉曾尼卡)；還可見于WO03/018582(阿斯特拉曾尼卡)；還可見于由J.J.Kaminski等人在醫學化學雜志(Journal?of?Medical?Chemistry)(vol.28，876-892，1985；vol.30，2031-2046，1987；vol.30，2047-2051，1987；vol.32，1686-1700，1989；and?vol.34，533-541，1991)上的出版文章。?

胃酸泵(H⁺、K⁺-ATPase)的藥理學綜述可參見Sachs等人(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35：277-305。?

我們發現，一種可用于消化道潰瘍治療的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶具有很多優點，例如起效快、效價高和/或持續時間久、溶解度高、溶出度高。?

發明詳述?

令人驚奇地，我們發現式I化合物是非常有效的胃腸道H⁺，K⁺-ATPase抑制劑，從而可抑制胃酸分泌。?

因此，一方面，本發明涉及式I化合物或其藥學可接受的鹽。?

根據反應條件，得到的式I最終產物可以是中性或鹽的形式。最終產物的游離堿和鹽的形式都屬于本發明的范圍之內。?

在酸加城鹽的制備過程中，優選的，所述酸類是治療上可接受鹽中所使用的酸。所述酸類的離子是氫鹵酸，諸如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪族酸、脂環酸、芳香族酸、雜環酸、羧酸或磺酸、諸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、丙酮酸，對-羥基苯甲酸(P-hydroxybensoic?acid)、雙羥萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、halogenbensenesul?phonic?acid，甲苯磺酸(toluenesul?phonic?acid)或萘磺酸(naphthalene?sulphonic?acid).?

制備?

本發明還提供了一下制備式I化合物的方法。?

制備式I化合物的方法包括以下步驟：?

a)式II化合物?

其中，R¹表示C₁-C₆-烷氧基或-NH₂，?

在標準條件下，在含水的酸或堿的存在下，(式II化合物)可以水解成相應的式III的羧酸化合物。?

所述酸和堿可選自HCl、H₂SO₄和NaOH。?

b)式III化合物可以與式IV的氨基化合物?

在偶聯試劑，諸如氧-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟化硼(TBTU)存在的情況下進行反應，生成相應的酰胺，例如式I化合物。反應可以在標準條件下、在惰性溶劑，諸如二甲基甲酰胺(DMF)、氯代甲烷和乙腈或它們的混合物中進行。?

在本發明的一項具體實施方式中，上述步驟a)中的反應可以按照如下方式進行：在含水醇類諸如含水甲醇或乙醇中含有NaOH的條件下，以回流1-3小時的方式，將式II化合物水解成相應的酸。?

制備本發明化合物的另一項方法包括步驟?

a)式V化合物?

其中的R¹代表C₁-C₆-烷氧基，?

將(式V化合物)與式IV的氨基化合物進行反應?