[發明專利]含氮雜環取代的酰肼類化合物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010254144.1
• 申請日: 2010-08-16
• 公開（公告）號: CN101941953A
• 公開（公告）日: 2011-01-12
• 發明（設計）人: 鐘憲斌;程笠人;譚孟群
• 申請（專利權）人: 深圳市湘雅生物醫藥研究院
• 主分類號: C07D295/15
• 分類號: C07D295/15;C07D211/14;C07D295/26;C07D243/08;A61K31/495;A61K31/445;A61K31/551;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

技術領域

本發明涉及一類新穎的含氮雜環取代的酰肼類化合物，本發明還涉及制備所述含氮雜環取代的酰肼類化合物的方法，所述含氮雜環取代的酰肼類化合物在制備用于治療和/或預防腫瘤和/或癌癥的藥物中的用途，以及包含所述含氮雜環取代的酰肼類化合物的藥物組合物。

背景技術

腫瘤作為一種世界性的疾病，已經成為威脅人健康與生存、導致人類死亡的重要病種。治療晚期癌癥，目前臨床上主要采用化療法。但是目前所使用的化療藥物基本上對癌細胞都沒有選擇性，在殺死癌細胞的同時也殺死大量的正常細胞，給癌癥患者身心帶來極大傷害。如果化療藥物只對癌細胞選擇性地作用就能為癌癥病人提供個性化的治療，減少毒副作用，延長患者生命。

分子靶向治療是選擇性治療腫瘤的一個新途徑，分子靶向藥物為癌癥患者的個性化治療提供了可行性。近年來人們在細胞內發現了一類重要的蛋白質procaspase-3，procaspase-3活化為caspase-3能導致細胞代謝死亡。文獻報道(如Clin?Cancer?Research?2004，6807；PNAS?2001，6132)多種癌細胞中procaspase-3濃度要比相應正常細胞中高幾百倍，說明在腫瘤細胞中procaspase-3不能被活化為caspase-3，癌細胞不能代謝死亡，而轉化為腫瘤。現代分子藥理學闡明了procaspase-3在腫瘤發展過程中的作用機理，并提出能活化procaspase-3的化合物可以作為靶向分子誘使癌細胞死亡。因此，開發procaspase-3活化劑具有很好的應用前景。

伊利諾斯大學化學系教授Paul?J.Hergenrother等通過篩選22000多種化合物，得到了小分子化合物PAC-1(4-(苯基甲基)-1-哌嗪乙酸[[2-羥基-3-(2-丙烯基)苯基]亞甲基]酰肼，CAS?No：315183-21-2)，它可以直接激活Procaspase-3活化為caspase-3從而誘導細胞凋亡。而腫瘤細胞內Procaspase-3的表達比正常細胞要高很多倍，因而PAC-1能夠選擇性的殺死腫瘤細胞而對正常細胞沒有損傷。

本文設計合成了一系列新穎的含氮雜環取代的酰肼類化合物，活性結果表明此類化合物具有很強的抑制腫瘤細胞的活性和副作用小的優點。

發明內容

本發明第一方面的目的是提供一類新穎的含氮雜環取代的酰肼類化合物。本發明的第二方面的目的是提供所述新穎的含氮雜環取代的酰肼類化合物的制備方法。本發明第三方面的目的是提供所述新穎的含氮雜環取代的酰肼類化合物在制藥中的用途。此外，本發明第四方面提供包含本發明所述的含氮雜環取代的酰肼類化合物的藥物組合物。本發明人令人驚奇地發現，本發明提供的新穎的含氮雜環取代的酰肼類化合物具有有效的抗癌活性，本發明基于上述發現而得以完成。

概括地說，本發明第一方面提供式I、式II和式III的化合物：

其中，

Ar[或者是以表示的基團部分]選自取代或未取代的芳基[例如是取代或未取代的苯基，特別是取代的苯基]、取代或未取代的雜芳基[例如取代或未取代的含氮的芳基]，其中所述的取代基選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴、碘)、C₂-C₆鏈烯基(例如C₂-C₄鏈烯基，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基)、C₁-C₆烷基(例如C₁-C₄烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基)、C₁-C₆烷基氧基(例如C₁-C₄烷基氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基)、硝基、氰基、巰基、氨基、羧基、磺酰胺基；

X選自-CH₂-、-CH₂CH₂-、和-SO₂-[即以表示的基團部分]；

Z為氮原子或碳原子；

n選自1、2、或3；和