[發明專利]四氫-β-咔啉化合物合成方法的改進

無效

• 申請號: 201010253719.8
• 申請日: 2010-08-08
• 公開（公告）號: CN101906103A
• 公開（公告）日: 2010-12-08
• 發明（設計）人: 王哲烽;李丹;時惠麟
• 申請（專利權）人: 浙江華海藥業股份有限公司;上海醫藥工業研究院
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

發明領域

本發明涉及一種四氫-β-咔啉化合物合成方法的改進。

發明背景

美國專利US5859006公開了他達那非即具有結構(I)(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6-(3，4-亞二甲氧基苯基)-吡嗪并[2’，1’：6，1]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮的化合物，該化合物是環磷酸鳥苷(cGMP)特異性磷酸二酯酶5(PDE5)的選擇性，可逆抑制劑，可用于治療男性勃起機能障礙。

化合物(I)有兩個不對稱碳原子，每個用星號表示，其中不對稱碳原子上的非氫取代基是順式構型。化合物(I)可以用美國專利US5859006中公開的兩條合成路線制備。

路線A

路線B

從化合物(II)到化合物(I)的路線

用合成路線(A)或(B)制備化合物(I)的總收率為大約25％。

合成路線(B)需要多個合成步驟，因此認為其是不方便的。較短的合成路線(A)中，制備化合物(II)是合成化合物(I)的關鍵步驟。

合成路線(A)中，制備化合物(II)利用了D-色氨酸甲酯和3，4-亞甲二氧基苯甲醛之間的皮克特-施彭格勒成環反應，在二氯甲烷和二倍當量的三氟乙酸中進行五天該反應，得到的兩種非對映異構體的混合物，即以大概60/40比率混合的所需要的四氫-β-咔啉化合物順式異構體(II)((1R，3R))和不需要的四氫-β-咔啉化合物反式異構體(IIa)((1S，3R))。通過分級結晶從混合物中得到純的順式異構體(即化合物(II))，產率很低不易分離。

在WO2004011463A1中，用D-色氨酸甲酯鹽酸鹽做為原料，用異丙醇作溶劑反應，革去了三氟乙酸的使用，但在反應時間上需要回流16-18小時制備他達那非中間體，反應時間長，且在反應液中所需的順式-非對映異構體和反式-非對映異構體的比例不大于90∶10。反應式如下：

在本領域改進路線(A)尤其是一種進步，它利用D-色氨酸甲酯與3，4-亞甲二氧基苯甲醛或其他芳香醛之間的皮克特-施彭格勒反應，用簡單直接的方法制備對映純的化合物(II)或類似四氫-β-咔啉化合物，它還克服了典型皮克特-施彭格勒反應的缺點，如使用TFA，反應時間長和產物難分離。但目前的皮克特-施彭格勒反應仍然存在收率低，純度低等缺點。

發明內容

本發明涉及一種制備所需要的四氫-β-咔啉化合物(II)的非對映異構體的方法，即制備具有兩個不對稱環碳原子的多環化合物的順式或反式異構體的方法。

本發明利用該進的皮克特-施彭格勒反應，在短的反應時間內以高產率、高純度提供所需要的四氫-β-咔啉化合物的非對映異構體。改進的皮克特-施彭格勒反應還避免了在反應中使用溶劑三氟乙酸。

本發明具體涉及一種制備具有下式結構的四氫-β-咔啉非對映異構體及其鹽的方法，

該方法包括以下步驟：

D-色氨酸甲酯鹽酸鹽和胡椒醛在50-150℃溫度下，在一定的溶劑中反應得到結構式(II)的化合物的鹽酸鹽，其中所述的溶劑可選自硝基乙烷、二氧六環、甲苯、二甲苯、苯或硝基苯。

本發明改進的皮克特-施彭格勒反應的起始原料，用鹽酸鹽形式的色氨酸酯代替原來TFA使用，大大降低了酸性的腐蝕。經試驗表明，該反應的反應溫度控制在80-120℃中進行，這樣反應時間可大大縮短。

另外，四氫-β-咔啉化合物的順或反式非對映異構體在熔劑中會相互轉化，因此選擇對于所需要的產品(順式或反式-非對映異構體)，溶劑選擇相當重要。經大量實驗表明，該反應體系中溶劑的選擇原則為：生成所需要的非對映異構體在該溶劑回流時難溶，而不需要的非對映異構體該熔劑回流時微溶或者略溶及溶解。即所選溶劑不溶解所需要的非對映異構體而溶解不需要的非對映異構體，其中想要的非對映異構體是順式-非對映異構體。經過實驗表明，上述反應的溶劑可選自硝基乙烷、二氧六環、甲苯、二甲苯、苯或硝基苯，在這些溶劑中反應均可達到較好的效果。