[發明專利]氟非尼酮在制備治療銀屑病的藥物中的應用

無效

• 申請號: 201010253460.7
• 申請日: 2010-08-13
• 公開（公告）號: CN101953836A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發明（設計）人: 丁勁松;胡高云;陶立堅
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61P17/06
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明涉及治療銀屑病的新藥：具體地，本發明涉及氟非尼酮新的藥用途徑。更具體地，本發明涉及氟非尼酮在制備治療銀屑病的藥物中的應用。

背景技術

銀屑病(psoriasis)俗稱“牛皮癬”，其病程不定，往往是慢性緩解與惡化交替出現。臨床上分為四型，即尋常型、膿皰型、關節病型與紅皮病型，其中尋常型占90％以上。臨床表現為皮膚紅斑、丘疹或斑片上覆有銀白色鱗屑，可有不同程度的瘙癢。銀屑病的病理特點主要是表皮角質形成細胞(KC)的過度增殖、分化異常及真皮內炎癥細胞浸潤明顯。目前的治療手段較多，但治療效果不盡人意。治療銀屑病常用藥物有：環孢素，甲氨蝶呤，皮質類固醇激素、焦油類、維甲酸、他扎羅汀、喜樹堿、雷公藤內酯等，但許多內服治療銀屑病的藥物具有較強的副作用，如環孢素系統治療銀屑病有腎毒性、高血壓、惡性腫瘤、感染等不良反應，雷公藤口服治療銀屑病有消化道副反應以及對心血管系統和肝臟有影響。銀屑病是皮膚免疫系統的病變，外用制劑可減少系統的不良反應，因此，應加強銀屑病患者的外治法。對于外治法中局部經皮給藥系統，藥物療效與不良反應之比是與其強度和經皮吸收相關的，我們希望藥物很少的透過皮膚而大量藥物應蓄積在皮膚靶部位中。

銀屑病的病因及發病機制尚未明確，20世紀90年代以來，對銀屑病發病機制的研究取得了重大突破，人們逐漸認識到銀屑病是多基因遺傳背景和環境等多因素作用下的T細胞介導的免疫異常性疾病。其中，Th1細胞對銀屑病的發病與持續有促進作用，而Th2細胞卻有與Th1細胞相反的作用。銀屑病的特點是角質形成細胞(KC)過度增值，角化不全，伴有多種炎癥細胞和細胞因子浸潤，角質形成細胞可分泌多種細胞因子參與局部免疫反應。其中，Th1和Tc細胞，在皮損處被激活，產生IFN-γ，TNF，IL-2，IL一12等細胞因子，而IFN-γ與TNF是引起角質細胞銀屑病改變的主要兩個細胞因子，引起角質細胞過度增生產生銀屑病典型皮損改變。近年來促表皮增殖的細胞因子研究的較多，如表皮生長因子(EGF)、角質形成細胞生長因子(KGF)、轉化生長因子一α(TGF-α)等，但以此為靶目標治療并未取得非常理想的結果。其中角質形成細胞生長因子(KGF)是具有促進角質形成細胞DNA合成的生長因子，由成纖維細胞分泌產生，在銀屑病的發病機制中有重要作用(Putmins?EE，Firth?JD，Lohachitranont?A.et?al.Ke-ratinocyte?growth?factor(KGF)promotes?keratinocyte?cell?attachment?and?migr-ation?or?collagen?andfibronectine[J].Cell?Adhes?Common?1999，7(3)：211-221)。研究發現轉化生長因β1(transforming?growth?factor，TGF-β1)高表達可以協同或誘導其它分子促進銀屑病的發展(Li?A.G.，Wang?D.，Feng?X.H.Latent?TGF-β1overexpression?inkeratinocytes?results?in?a?severe?psoriasis-1ike?skin?disorder[J].The?EMBOJournal(2004)，23，1770-1781)。TGF-β1是具有調節細胞生長、分化的一類多功能的細胞因子，由炎癥浸潤細胞和角質形成細胞產生，存在于人的表皮，在創傷愈合、胚胎發育、細胞外基質(extracellular?matrix，ECM)形成、骨的重建、免疫調節等過程中發揮重要作用。研究表明銀屑病病變皮膚部位較正常皮膚的TGF-β1表達增高(Kane?CJ，Knapp?AM，Mansbridge?JN?et?al.Transforming?growth?factor-beta?1?localization?in?normal?andpsoriasis?epidermal?keratinocytes?in?situ[J].J?Cell?Physiol，1990，144，144-150)，并且銀屑病外周血TGF-β1水平明顯升高，與銀屑病面積及嚴重程度指數(PASI)正相關(Kallimanis?P.G.，Xenos?K.，Markantonis?L.S.et?al.Serum?levels?of?transforminggrowth?factor-β1?in?patients?with?mild?psoriasis?vulgaris?and?effect?of?treatmentwith?biological?drugs[J](ahead?of?print).Clin?Dermatol，DOI：10.1111/j.1365-2230.2008.03026.x)。TGF-β1在銀屑病組織中表達可能與皮膚損傷的輕重情況影響，其在組織和血清中的濃度與年齡，性別及疾病持續時間無關(H?Zaher，0G?Shaker，et?a1.Serum?and?tissue?expression?of?transforming?growth?factor?beta1?in?psoriasis[J].ORIGINAL?ARTICLE.DOI：10.1111/j.1468-3083.2008.03064.x)