[發明專利]甲氨喋呤和ABC抑制劑在制備治療銀屑病藥物中的用途

有效

• 申請號: 201010253221.1
• 申請日: 2010-08-13
• 公開（公告）號: CN101926996A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 陳翔;丁勁松;匡葉紅
• 申請（專利權）人: 中南大學
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K31/519;A61P17/06
• 代理公司: 長沙正奇專利事務所有限責任公司 43113
• 代理人: 盧宏

技術領域

本發明涉及治療銀屑病藥物的藥用途徑：具體的，本發明涉及聯合應用甲氨喋呤、ABC抑制劑用于治療銀屑病的外用用途。

背景技術

銀屑病是一種多基因遺傳背景下的免疫異常疾病，因其具有發病率較高和主要累及青壯年等特點而在皮膚科臨床和科研領域倍受重視。角質形成細胞(KC)過度增生、炎癥細胞浸潤、新生血管形成為其組織病理三要素，盡管三者之間存在非常復雜的相互作用和因果關系，但一般認為，真皮內聚集并活化的T淋巴細胞是銀屑病皮損發生的始動因素，活化的T細胞可產生TNF-α和IL-2等細胞/趨化因子，從而導致表皮角質形成細胞增殖和分化狀態的異常并誘導中性粒細胞向表皮內趨化和聚集。另外，銀屑病皮損處的真皮乳頭層微血管擴張迂曲，通透性增高，血管數量增多。血管的分布和形成的改變被認為是銀屑病中最先發生的病理改變，血管內皮生長因子(VEGF)及血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)等通過刺激內皮細胞上的受體或其他方式，使內皮細胞增生、血管通透性增加。在銀屑病發生發展過程中，血管生成相關因子與炎癥介質，KC，炎癥細胞等相互作用，最終導致了銀屑病主要病理改變。目前銀屑病的藥物治療手段較多，藥物包括維A酸類藥物，蒽林，糖皮質激素以及新型免疫抑制劑等，但由于以上藥物治療手段各自不同的副作用和作用靶環節的相對單一性，其治療效果及運用前景尚不能完全令人滿意。

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是一種抗代謝藥物，常用于腫瘤的治療，可明顯的抑制細胞增殖。1971年美國FDA批準甲氨蝶呤可用于銀屑病，是最早用于治療銀屑病的細胞毒藥物(Steigleder?GK.Ambulant?treatment?of?psoriasis?with?methotrexate.Hautarzt.1971，22(9)：419)。甲氨喋呤對于各型銀屑病均有效，其治療銀屑病的機理尚不清楚，過去認為甲氨喋呤通過對二氫葉酸還原酶的抑制而達到阻礙細胞DNA的合成，使銀屑病過度增殖的表皮細胞受到抑制(Weinstein?GD，Goldfaden?G，Frost?P?Methotrexate.Mechanism?of?actionon?DNA?synthesis?in?psoriasis.Arch?Dermatol.1971，104(3)：236-43)。但近幾年研究發現，銀屑病患者體內異常增殖活化的淋巴細胞是甲氨喋呤治療銀屑病的主要靶細胞。在每周低劑量甲氨喋呤治療銀屑病的體外試驗中發現，甲氨喋呤明顯抑制增殖的淋巴樣細胞，特別是激活的T淋巴細胞。甲氨喋呤藥物濃度在1×10^-7～5×10^-7mmol/L時與淋巴樣細胞接觸24小時后，淋巴樣細胞被殺傷達95％以上。但即使甲氨喋呤濃度在10^-5mmol/L時，正常人KC被殺傷低于10％，其對甲氨喋呤毒性作用的耐受性比淋巴樣細胞高1000倍，因此認為在體內增殖的被激活的淋巴樣細胞是甲氨喋呤治療銀屑病的主要靶細胞(EW?3^rd，McCullough?JL，Pittelkow?MR，McCormick?A，Almanzor?J，Liu?G，Dang?M，Voss?K，Voss?J，Schlotzhauer?A，et?al.Methotrexate?therapy?of?psoriasis：differential?sensitivity?of?proliferating?lymphoid?and?epithelialcells?to?the?cytotoxic?and?growth-inhibitory?effects?of?methotrexate.Jeffes.J?Invest?Dermatol.1995，104(2)：183-8)。研究發現甲氨喋呤可以抑制T細胞分泌TNF-α和IL-2等多種細胞/趨化因子而達到治療作用。近年來，Yamasaki?E等發現小劑量的甲氨喋呤可有效抑制血管細胞粘附分子-1(VCAM-1)的表達從而抑制血管新生(Johnston?A，Gudjonsson?JE，Sigmundsdottir?H.Ludviksson?BR.Valdimarsson?H.The?anti-inflammatory?action?ofmethotrexate?is?not?mediated?by?lymphocyte?apoptosis，but?by?the?suppression?of?activation?andadhesion?molecules.Clin?Immunol.2005，114(2)：154-63)，掀起MTX在血管內皮細胞的作用和機制的研究熱潮，認為甲氨喋呤抑制銀屑病皮損內血管新生是該藥物起效的又一個重要機制。甲氨喋呤在銀屑病中的療效肯定，系統使用可以在短時間內緩解病情，但是甲氨喋呤的副作用較大，一般認為與該藥物進入體內后在肝腎組織的富集和長期積累相關，因此，甲氨喋呤的系統應用在銀屑病治療中一般不做為首選。探尋增加其在靶細胞如角質形成細胞，T細胞和血管內皮細胞中的濃度的聯合制劑成為銀屑病治療的新靶向。英國和加拿大相關專利(GB19830016763和CA19870538541)公開了甲氨蝶呤軟膏和外用制劑在治療銀屑病中的應用。日本專利(JP19920214465)公開了甲氨蝶呤衍生物在治療銀屑病中的作用。