[發(fā)明專利]芪參益氣滴丸在制備改善心肌纖維化和心肌肥厚的藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010250622.1
• 申請日: 2010-08-11
• 公開（公告）號: CN102370699A
• 公開（公告）日: 2012-03-14
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 韓晶巖;李彥川;劉育英;胡白和;常昕
• 申請（專利權(quán)）人: 天津天士力制藥股份有限公司
• 主分類號: A61K36/537
• 分類號: A61K36/537;A61P9/00
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥應(yīng)用領(lǐng)域，具體涉及芪參益氣滴丸在制備改善心肌纖維化和心肌肥厚的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

芪參益氣滴丸(縮寫為：QSYQ)是天士力集團(tuán)獨(dú)家研制的治療心血管疾病的現(xiàn)代中藥，目前已經(jīng)上市。芪參益氣滴丸是以現(xiàn)代科技提取黃芪、丹參、三七、降香中的有效成分精制而成的滴丸制劑，是中醫(yī)傳統(tǒng)理論和現(xiàn)在制劑技術(shù)結(jié)合的結(jié)晶。

芪參益氣滴丸能夠顯著改善心肌損傷、心功能減退的各種癥狀，具有劑量小、服用方便、溶出速度快、可直接經(jīng)粘膜吸收入血、生物利用度高、療效高及無胃腸刺激、無明顯毒副作用的特點(diǎn)，適用于：慢性心功能不全、心肌炎及后遺癥、心肌梗塞恢復(fù)期、心肌纖維化。

臨床前藥效學(xué)試驗(yàn)表明，芪參益氣滴丸可以使心肌梗塞犬的梗塞范圍縮小，缺血性心電圖改善，血清酶CK和LDH活性降低，血漿ET和TXB2水平降低，6-Keto-PGF1α活性和6-Keto-PGF1α/TXB2比值升高；可使心肌缺血再灌注損傷大鼠的梗塞范圍縮小，SOD活性增加。本品可使大鼠體外血栓長度縮短，重量減輕，并可使血漿及全血粘度降低；可使高脂血癥家兔的TC、TG、LDL-C、VLDL-C水平降低，HDL-C水平升高，使主動(dòng)脈TC含量和肝臟TG及MDA含量降低；并可使花生四烯酸和膠原誘導(dǎo)的血小板聚集率降低；犬血流動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)表明，本品可通過擴(kuò)張冠脈血管使冠脈流量增加，使心肌耗氧指數(shù)降低；在不增加左室做功情況下，使心搏出量和心輸出量增加等。

心肌肥厚是心肌細(xì)胞對持續(xù)性負(fù)荷增加的一種適應(yīng)性反應(yīng)。初期的心肌肥大有一定代償意義，但心肌肥大引起的心肌肥厚及心肌重構(gòu)最終可導(dǎo)致心力衰竭，并已成為引起心血管疾病發(fā)病率和死亡率顯著升高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

心肌纖維化是心肌重構(gòu)的主要表現(xiàn)之一。心肌組織由心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成，而間質(zhì)細(xì)胞主要是成纖維細(xì)胞，它能夠合成膠原，可以重新進(jìn)入細(xì)胞周期，進(jìn)行有絲分裂。心肌內(nèi)膠原主要由心臟成纖維細(xì)胞合成，成纖維細(xì)胞同時(shí)分泌膠原酶，心臟組織中膠原代謝非常活躍。因而，膠原合成和分解代謝的失衡會(huì)造成心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常。

心肌重塑的關(guān)鍵是與心肌過載和損傷相關(guān)分子的激活，以往證據(jù)證明轉(zhuǎn)化生長因子(transforming?growth?factor?beta，TGF-β)是與組織修復(fù)和心肌纖維化發(fā)展有關(guān)的一個(gè)重要的細(xì)胞因子，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，它有3種亞型，TGF-β1，TGF-β2，andTGF-β3。TGF-β1可被血管緊張素Ⅱ上調(diào)，TGF-β1誘導(dǎo)產(chǎn)生心肌纖維化。在心肌纖維化發(fā)生、發(fā)展過程中具有促進(jìn)肌性成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，促進(jìn)膠原基因表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)合成與沉積等作用。此外，在心肌肥厚和心衰的心肌內(nèi)TGF-β1的表達(dá)是增強(qiáng)的。因此，TGF-β1有可能直接參與了導(dǎo)致心衰的心臟重塑過程。

小鼠心臟在壓力過負(fù)荷的情況下發(fā)生了一過性炎癥反應(yīng)，伴隨有細(xì)胞因子與趨化因子的上調(diào)和巨噬細(xì)胞的聚集。炎性因子的上調(diào)刺激了TGF-β上調(diào)，而TGF-β1可促進(jìn)心肌纖維化的形成。

以往的研究表明，黃芪的有效成分對心肌纖維化還具有一定抑制作用，其作用可能與抑制TGF-β1表達(dá)相關(guān)。而丹參主要活性成分對心肌肥厚具有顯著的改善作用。另外，還有研究顯示，丹參和三七都能夠抑制大鼠肝纖維化。

在左心室肥厚發(fā)生后，芪參益氣滴丸是否可以改善心肌纖維化等尚不清楚。本研究用壓力超負(fù)荷建立大鼠心肌肥厚模型，觀察QSYQ后給藥對心肌纖維化的改善作用。在縮窄大鼠升主動(dòng)脈(Ascending?aortic?stenosis，AAS)后第4周末，用超聲心動(dòng)圖檢測左心室壁厚度，取左心室壁厚度超過假手術(shù)組20％的大鼠，分別灌胃給予生理鹽水(AAS+NS，4ml/kg/d)或QSYQ(AAS+QSYQ，4ml/kg/d，含QSYQ?0.8g/kg/d)，連續(xù)給藥4周。假手術(shù)組分別灌胃給予等量的生理鹽水(Sham+NS)或QSYQ(Sham+QSYQ)，連續(xù)給藥4周。在第8周末，用激光多普勒血流量掃描儀測量心臟表面血流量；測量心臟體重指數(shù)；測量心肌組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)的變化；用天狼猩紅膠原染色法測量膠原含量；進(jìn)行CD68和心肌細(xì)胞中轉(zhuǎn)化生長因子-1(Transforming?growth?factor?beta?1，TGF-β1)的免疫組化染色。在壓力負(fù)荷引起的大鼠左心室肥厚發(fā)生后(第4周)，QSYQ可以顯著地抑制左心室舒張末期室壁厚度和心臟體重指數(shù)的增加，增加左心室射血分?jǐn)?shù)和縮短分?jǐn)?shù)，減少心肌纖維化范圍。同時(shí)，QSYQ還可以抑制大鼠心肌組織中CD68和TGF-β1的表達(dá)。