[發(fā)明專利]β-環(huán)糊精包合依達(dá)拉奉的口服藥物組合物及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010250022.5
• 申請(qǐng)日: 2010-08-10
• 公開（公告）號(hào): CN101953832A
• 公開（公告）日: 2011-01-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任勇;曾建;余書勤;余書勤
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京師范大學(xué);南京百特生物工程有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/4152
• 分類號(hào): A61K31/4152;A61K47/40;A61P9/10
• 代理公司: 江蘇致邦律師事務(wù)所 32230
• 代理人: 毛依星

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥物組合物，具體涉及一種可供口服的依達(dá)拉奉藥物組合物以及這種藥物組合物的制備方法。

技術(shù)背景

依達(dá)拉奉(Edaravone)，商品名：必存，化學(xué)名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)，分子式：C₁₀H₁₀N₂O，分子量：174.2；結(jié)構(gòu)研究表明，芳雜環(huán)類的依達(dá)拉奉分子在不同溶劑條件下具有不同的構(gòu)型(I.Braz.Chem.Soc.，2008，19(6)：1207～1214)，極性較強(qiáng)的DMSO中依達(dá)拉奉為1，2-二氫吡唑啉酮式結(jié)構(gòu)(a，附圖1)，而在疏水性氯仿溶液中為單一的2，4-二氫吡唑啉酮式構(gòu)型(b，附圖1)；兩種酮式結(jié)構(gòu)a與b的區(qū)別在于，其a的核磁共振譜于δ＝5.36處有＝CH-質(zhì)子峰，而b則在δ＝3.39處出現(xiàn)-CH₂-質(zhì)子峰。

依達(dá)拉奉是第一個(gè)自由基清除劑類型的治療腦梗塞藥物，由日本三菱制藥公司2001年開發(fā)上市。國(guó)內(nèi)企業(yè)于2003年12月獲批生產(chǎn)。本品可清除自由基，抑制脂質(zhì)過氧化，從而抑制腦細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的氧化損傷。藥理研究表明，大鼠在缺血/缺血再灌注后靜脈給予依達(dá)拉奉，可阻止腦水腫和腦梗塞的進(jìn)展，緩解伴隨的神經(jīng)癥狀，抑制遲發(fā)性神經(jīng)元死亡。目前依達(dá)拉奉臨床以注射方式用藥，注射劑系采用丙二醇溶解依達(dá)拉奉，再添加各種穩(wěn)定劑和抗氧劑制得，溶液形式的產(chǎn)品需以充氮安瓿包裝方式提供臨床使用；依達(dá)拉奉口服難以吸收目前沒有口服制劑，患者使用不便，非注射制劑產(chǎn)品的研究報(bào)道較不多見。

環(huán)糊精(Cyclodextrin，簡(jiǎn)稱CD)是葡萄糖基以1，4糖苷鍵鍵合的環(huán)狀低聚糖，具有外緣(Rim)親水而內(nèi)腔(Cavity)疏水的特性，環(huán)糊精作為主體(Host)分子能夠與各種小分子客體(Guest)形成特定“主-客體”作用的包合物，增強(qiáng)客體分子的溶解性和穩(wěn)定性，因而在醫(yī)藥領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。Sato?T.等(Int?J?Pharm.2009?May?8；372(1-2)：33-8)將羥丙基-β-環(huán)糊精/依達(dá)拉奉(質(zhì)量比20∶1)用枸櫞酸緩沖液(pH4.5)配制成供試樣品溶液，避光50℃存放14天對(duì)其熱穩(wěn)定性進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn)，溶液中依達(dá)拉奉相對(duì)含量降低至93.7％，而加入0.1～0.6質(zhì)量比的亞硫酸氫鈉(SHS)、半胱氨酸(Cys)或苯并三唑(BTA)的溶液依達(dá)拉奉相對(duì)含量能夠保持穩(wěn)定不變。含量穩(wěn)定的樣品溶液再加入依達(dá)拉奉代謝抑制劑具有較好的透皮吸收效果。進(jìn)一步對(duì)羥丙基-β-環(huán)糊精/依達(dá)拉奉(質(zhì)量比20∶1)溶液(pH4.5的枸櫞酸緩沖液)進(jìn)行動(dòng)物口服、口腔黏膜及直腸給藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(Pharmacology.2010；85(2)：88-94)，結(jié)果表明，樣品溶液中加入亞硫酸氫鈉(SHS)和半胱氨酸(Cys)能夠顯著提高依達(dá)拉奉生物利用度，三種給藥方式以口腔黏膜噴霧給藥效果最好，與等劑量靜脈給藥AUC比較：口腔噴霧：靜脈注射為140.4∶119.6；口服給藥生物利用度最低，即使加入大劑量亞硫酸氫鈉和半胱氨酸(提高生物利用度)，其口服生物利用度也僅為口腔噴霧給藥的26.6％。

Sato?T.等以pH4.5的羥丙基-β-環(huán)糊精/依達(dá)拉奉溶液為試驗(yàn)樣品，沒有驗(yàn)證溶液中羥丙基-β-環(huán)糊精/依達(dá)拉奉是否存在有效包合作用、能否形成穩(wěn)定的包合物，也沒有制得方便使用、容易攜帶的固體包合物，其溶液中需要加入多種助劑才具一定的口服吸收，因此，其羥丙基-β-環(huán)糊精的使用沒有取得具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值的效果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種β-環(huán)糊精包合依達(dá)拉奉的口服藥物組合物，是一種口服有效的依達(dá)拉奉產(chǎn)品，是采用環(huán)糊精的中性水溶液包合依達(dá)拉奉，制備穩(wěn)定性強(qiáng)、藥劑學(xué)性能良好的固體包合物，無需添加其他吸收促進(jìn)劑或助劑，該類制劑具有口服有效、方便使用的特點(diǎn)。是一種更加方便有效的依達(dá)拉奉新的臨床應(yīng)用。本發(fā)明還將提供這種口服藥物組合物的制備方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種β-環(huán)糊精包合依達(dá)拉奉的口服藥物組合物，其特征在于，該組合物的質(zhì)量比組成為，

依達(dá)拉奉????1份

環(huán)糊精??????6～100份

以上所述的環(huán)糊精可以是：β-環(huán)糊精(β-CD)、或β-環(huán)糊精與羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)或磺丁基-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD)、或β-環(huán)糊精與羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基-β-環(huán)糊精任意比的混合環(huán)糊精。