[發明專利]光學純1, 3-氨基醇類化合物、制備方法以及在制備達泊西汀及其類似物中的用途

有效

• 申請號: 201010239422.6
• 申請日: 2010-07-28
• 公開（公告）號: CN101875666A
• 公開（公告）日: 2010-11-03
• 發明（設計）人: 謝義鵬;郭鵬
• 申請（專利權）人: 愛斯特（成都）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07F7/18
• 分類號: C07F7/18;C07C217/48;C07C213/06;C07C213/08;C07C215/28;C07C213/00;C07C213/02;C07C309/73;C07C303/28;C07C269/04;C07C271/16;C07D213/40
• 代理公司: 成都虹橋專利事務所 51124
• 代理人: 羅麗;武森濤

技術領域

本發明屬于有機化學技術領域，特別涉及光學純1，3-氨基醇類化合物、制備方法以及在制備達泊西汀及其類似物中的用途。

背景技術

達泊西汀((S)-(+)-N，N-Dimethyl-3-(1-naphthyloxy)-1-phenylpropylamine，1)原是Eli?Lilly公司1992年研制的一種抗抑郁藥，是一種選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)。2009年2月作為治療男性早泄(PE)的藥物(Prilig^TM)首先在芬蘭和瑞典上市，這是世界上第一種用于此適應癥的口服治療藥物。被湯森路透(Thomson?Reuters)2009年第一季度全球藥物研發重大進展季度報告列為五個已經上市或正在審批的最具前景藥物之一。

光學純達泊西汀主要通過不同的合成路線得到消旋體后采用手性拆分的方法獲得，使用的手性拆分試劑有Lilly公司的L-(+)-酒石酸(EP?0288188，US?5135947，AU?8814335，JP?1988258837)，Dave的D-(+)-二對甲苯甲酰酒石酸鹽(WO?2008035358)。這些拆分方法為了得到較高的ee值，通常需要多次重結晶，而且由于是在反應的最后階段進行拆分，會浪費大量的原料，既不經濟，又造成環境污染。另一類方法是以光學活性化合物為合成原料，Liily公司在合成C¹⁴標記物時用N-Boc-(R)-苯基甘氨酸出發通過氰化鈉引入腈基延長碳鏈后得到關鍵中間體(S)-3-氨基-3-苯基丙醇((S)-3-Amino-3-phenylpropanol)，進一步合成得到光學純達泊西汀(J.Labelled?Comp.Radiopharm，1992，31，305-315)。Livni，E.等在合成N-甲基C¹¹標記的達泊西汀時用(R)-1-苯基-1，3-丙二醇或(R)-3-氯-1-苯基丙醇(Nucl.Med.Biol.，1994，21，4，669-675)為原料。這類方法由于使用到劇毒試劑或是光學純原料本身合成不易，來源有限，價格昂貴使得其應用受到很大限制。Shafi?A.Siddiqui等以反式肉桂酸酯為原料，通過不對稱合成的方法合成光學活性達泊西汀，該路線反應復雜，大量使用昂貴、有毒、危險的試劑，且沒有ee值報道(Tetrahedron：Asymmetry，2007，18，2099-2103)。

從達泊西汀的結構及合成路線分析，達泊西汀合成的關鍵中間體是(S)-3-氨基-3-苯基丙醇這樣一個1，3-氨基醇化合物，如果能夠經濟，方便有效的得到高光學純的(S)-3-氨基苯丙醇，將對達泊西汀的合成提供更好的解決方案。用脂肪分解酶(Candidaantarctica?lipase?A(CAL-A))在TBS保護羥基的3-氨基-3-苯基丙醇的酰化過程中進行催化拆分，可以得到93％ee值的(S)-3-氨基-3-苯基丙醇(Tetrahedron：Asymmetry，2006，17，860-866)。環氧樹脂附載的青霉素G酰化酶拆分苯乙酰基保護氨基的3-氨基-3-苯基丙醇，得到了ee值大于99％的1，3-氨基醇產物(Tetrahedron：Asymmetry，2006，17，240-244)。Man?Kin?Tse等用酒石酸拆分3-苯基-β-氨基酸分別得到S，R構型的氨基酸產物，ee值均大于98％，后者還原后便得到1，3-氨基醇產物(Chem.Eur.J.2006，12，1855-1874)。但這些拆分方法效率低，浪費大的缺陷仍然存在。運用不對稱合成方法合成(S)-3-氨基-3-苯基丙醇也有一些研究，如以L-酒石酸二乙酯(Tetrahedron，2009，65，2605-2609)或1，4-二醇(US?6207862)為原料，最終都可以合成光學活性1，3-氨基醇，但反應復雜，步驟多，總收率低，且沒有ee值數據。綜合來看目前合成(S)-3-氨基-3-苯基丙醇的方法都不令人滿意，要么成本高，浪費大，要么光學純度不夠，還有必要進一步開發經濟適用的路線。

手性亞磺酰胺是近年來發展起來的一類新的手性試劑(Tetrahedron，2005，61，6386-6408)，它不僅具有非常好的手性誘導作用，而且是一種非常優越的氨基保護基團，能夠在十分溫和的條件下去保護。通過不同的親核試劑對手性亞磺酰亞胺的不對稱加成，從而可以高度立體選擇性地合成手性胺類化合物(Acc.Chem.Res.，2002，35，984-995)。

發明內容