[發明專利]一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑

有效

• 申請號: 201010239163.7
• 申請日: 2010-07-29
• 公開（公告）號: CN101890015A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 郝志艷
• 申請（專利權）人: 郝志艷
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K31/431;A61K9/127;A61P31/04
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技術領域

本發明涉及了含哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的藥物組合物，具體為脂質體注射劑，屬于醫藥技術領域。

背景技術

哌拉西林是一種廣譜半合成青霉素類抗生素，已廣泛應用于臨床。由于哌拉西林的長期使用及使用不當等原因，哌拉西林的治療效果正不斷下降，這在很大程度上影響了哌拉西林的應用。他唑巴坦鈉為內酰胺酶抑制劑，屬于第三代抗菌強增效劑，與哌拉西林或頭孢哌酮合用可增強二者的藥效及延長作用時間。他唑巴坦鈉與哌拉西林鈉聯合使用時，產生明顯的協同作用，廣泛用于治療嚴重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、軟組織感染、敗血癥等，比已使用的其它抗菌復合劑具有更廣泛的抗菌譜及適應癥，在克服耐藥性方面顯示了巨大優勢。

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑目前國內已有銷售，均為無菌粉末直接分裝制得，其存在一個共同的缺陷就是制劑穩定差，不能滿足有效期的質量要求。

專利文獻CN1732930A公開了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑，它是由哌拉西林鈉與他唑巴坦鈉以3-4∶0.8-1.2的重量比原料混合而成。專利文獻CN101265263A披露了一種采用柱層析法制備高純度哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉，然后將其制成復方粉針劑的方法。專利文獻CN101269072A公開了一種含β-內酰胺酶抑制劑和哌拉西林鈉的藥物組合物及其制備方法，所述組合物由重量配比為1-100∶1∶0.001-2的哌拉西林鈉、β-內酰胺酶抑制劑和pH值調節劑組成。上述已公開專利所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑只是將兩種成分簡單的無菌分裝制得，并沒有對活性成分哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉進行相應的保護，導致產品穩定性差，嚴重影響了臨床療效。

哌拉西林鈉他唑巴坦鈉復方制劑不僅制成乳劑、混懸劑或溶液劑，還制成供臨用前重構的凍干制劑。凍干制品是穩定的，可以貯藏并易于重構。此外，凍干制品可無菌保存并且基本上不含有不溶性物質。然而，凍干制劑重構或冷凍袋解凍時，微粒物質即開始生成。當凍干的哌拉西林鈉單獨或與他唑巴坦鈉一起重構時，由于溶液中哌拉西林鈉發生降解，哌拉西林(羧酸)的酸-堿平衡向酸形式轉移，從而導致哌拉西林酸結晶的風險，它在水中是非常不溶的，最終導致復溶之后的溶液中產生大量顆粒，不利于注射給藥。

專利文獻CN101632670A公開了一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物混懸粉針劑，其特征在于包含以下重量份計的組分：包含哌拉西林鈉4-8份、他唑巴坦鈉1份、乳化劑15-20份、助乳化劑5-20份和凍干支持劑10-30份，制備方法為：(1)將乳化劑和助乳化劑加入注射用水中，再加入哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉混合均勻，70-90℃水浴加熱攪拌至熔融狀態；(2)將上述液體保溫70-90℃條件下采用組織搗碎器剪切攪拌，得初乳液，再經高壓乳勻機循環乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入凍干支持劑，溶解后過濾分裝，冷凍干燥，得哌拉西林鈉他唑巴坦鈉混懸粉針劑。

根據本發明人的長期對比研究，發現該組合制劑存在影響其廣泛使用的關鍵問題：雖然哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的重量之比為8∶1為活性成分在臨床運用非常廣泛，但是采用現有技術的制備工藝放大生產之后，凍干粉復溶之后的溶液穩定性很差，要求在短時間內用完，否則活性成分極易變質，導致藥品質量下降。

發明內容

現有普通工藝制備的本品穩定性不好，長期存放有關物質生成較多，毒性和刺激性風險也相應增大，并且在體內可以迅速代謝或排泄而使其體內作用時間短。本發明采用特定輔料、輔料用量和制備工藝將將哌拉西林鈉他唑巴坦鈉包封于類脂質雙分子層內形成微型泡囊，很好的解決了這些問題。

本發明實現的過程如下：

一種哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其主要由以下成分制成：哌拉西林鈉、他唑巴坦鈉、脂質體膜材和膜材附加劑、凍干賦形劑、抗氧化劑，其重量份分別為：哌拉西林鈉4-8份、他唑巴坦鈉1份、脂質體膜材和膜材附加劑合計4.5～13.5份、凍干賦形劑0.9～1.8份、抗氧化劑0.45～0.9份。

上面所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，其中哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的重量之比為4-8∶1，且可以制成以下多種規格：哌拉西林鈉2.0g和他唑巴坦鈉0.25g，哌拉西林鈉1.0g和他唑巴坦鈉0.125g，哌拉西林鈉1.5g和他唑巴坦鈉0.375g，哌拉西林鈉4.0g和他唑巴坦鈉0.5g。

所述的哌拉西林鈉他唑巴坦鈉藥物組合物脂質體注射劑，脂質體膜材最優選擇為大豆磷脂；膜材附加劑選擇為十八胺、牛膽酸鈉中的一種或二種混合物，且膜材與膜材附加劑重量之比為2～3∶1。