[發明專利]一種基于聚磷酸酯的用于腦內遞藥的藥物傳遞系統

無效

• 申請號: 201010236321.3
• 申請日: 2010-07-26
• 公開（公告）號: CN102335432A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 李亞平;張鵬程;張志文;顧王文
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K47/34
• 分類號: A61K47/34;A61K9/00;C08G79/04
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 魯云博;朱梅

1.一種基于聚磷酸酯的用于腦內遞藥的藥物傳遞系統，其特征在于，該藥物傳遞系統為包含藥物和載體材料的納米膠束；所述載體材料為兩親性聚合物，其包含親水鏈段和疏水鏈段；且所述親水鏈段為聚磷酸酯，所述疏水鏈段為聚己內酯、聚乳酸或聚乳酸羥基乙酸；

所述親水鏈段的結構示意如下：

其中，

側鏈R₁為乙基、2-氨基乙基或2-羧基乙基，

端基R₂為氫、馬來酰亞胺基、巰基、氨基、羧基、酰肼基、生物素或親和素，

n為10-200。

2.根據權利要求1所述的藥物傳遞系統，其中，所述端基R₂任選地與腦靶向配體共價連接；所述腦靶向配體為陽離子白蛋白、轉鐵蛋白、乳鐵蛋白或抗轉鐵蛋白受體抗體。

3.根據權利要求2所述的藥物傳遞系統，其中，基于所述載體材料的總摩爾數，所述腦靶向配體的修飾率為0.1-10％。

4.根據權利要求2所述的藥物傳遞系統，其中，所述納米膠束的粒徑范圍為10-500nm。

5.根據權利要求1或2所述的藥物傳遞系統，其中，所述藥物為香豆素-6、紫杉醇或替尼泊苷。

6.根據權利要求1或2所述的藥物傳遞系統，其中，所述疏水鏈段的聚合度為20-1000。

7.一種制備權利要求1所述的藥物傳遞系統的方法，該方法包括：

1)載體材料的制備：

a)通過R₁’-OH與2-氯-1，3，2-二氧磷雜環戊烷反應得到單體其中，R₁’為-CH₃CH₃、-CH₂CH₂NH-Boc或-CH₂CH₂COOC₄H₉；

b)以疏水鏈段的末端羥基為引發基團，通過如下的單體(I)的開環聚合反應得到聚合物(II)，

其中，所述疏水鏈段為聚己內酯、聚乳酸或聚乳酸羥基乙酸，n為10-200；

c)聚合物(II)經脫保護得到聚合物(III)，其中R₁的定義如權利要求1所述；

d)聚合物(III)通過下列反應生成所述載體材料其中，R₂的定義如權利要求1所述：

當R₂為氫時，聚合物(III)即為所述載體材料，或者

聚合物(III)通過在無水二氯甲烷中引發丁二酸酐開環得到R₂為羧基的所述載體材料，然后與2-氨基馬來酰亞胺通過酰胺鍵偶聯得到R₂為馬來酰亞胺基的所述載體材料，繼續與巰基化親和素偶聯得到R₂為親和素的所述載體材料，或者

聚合物(III)通過在無水二氯甲烷中引發丁二酸酐開環得到R₂為羧基的所述載體材料，然后與叔丁氧基羰基酰肼反應脫保護后得到R₂為酰肼基的所述載體材料，或與生物素分子上的羧基偶聯得到R₂為生物素的所述載體材料，或者

聚合物(III)經羰基二咪唑活化后和二乙胺反應得到R₂為氨基的所述載體材料，然后與N-琥珀酰亞胺基3-(2-吡啶基二硫代)丙酸酯反應，脫保護后得到R₂為巰基的所述載體材料；

2)納米膠束的制備：將藥物與所述載體材料共同溶解于有機溶劑中，將水緩慢滴加入該有機溶劑中，按溶劑沉淀法或溶劑蒸發法制備納米膠束。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其中，所述有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環、乙腈、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜中的一種或幾種或其混合物；所述載體材料與藥物的質量比為10∶1-200∶1，所述載體材料在有機溶劑中的濃度為10-400mg/mL，所述水與有機溶劑的體積比為1∶1-50∶1。