[發明專利]克林霉素磷酸酯原位凝膠的制備與應用

無效

• 申請號: 201010235723.1
• 申請日: 2010-07-17
• 公開（公告）號: CN102335115A
• 公開（公告）日: 2012-02-01
• 發明（設計）人: 胡容峰;胡曉;徐亞靜
• 申請（專利權）人: 胡容峰
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K31/7056;A61K47/34;A61P15/00;A61P15/02;A61P31/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及克林霉素磷酸酯一種陰道用藥物的新劑型，其在非生理狀態在為溶液，生理狀態相轉變為凝膠。確切地說它是克林霉素磷酸酯溫度及pH敏感凝膠的制備方法及臨床適應癥。該制劑大大延長了藥物在陰道滯留時間，提高了生物利用度與療效，有著較好的應用前景。?

背景技術

克林霉素磷酸酯臨床主要用于G⁺和厭氧菌引起的女性生殖道及盆腔感染和腹腔感染，為治療細菌性陰道病的首選藥物之一。目前，國內已生產并上市的陰道制劑有片劑、栓劑、膜劑、膠囊劑和膠凍劑。目前，傳統的陰道用制劑如泡騰片劑等釋放藥物較快，使用方便，質量穩定，生產的機械化程度較高，但易于泄漏，因而藥物在作用部位滯留時間短，造成有效劑量降低，有效時間短，并給使用者帶來諸多不便。栓劑進入陰道后，需要10～15min熔融和/或發泡，方可達到最大面積的覆蓋。泡騰陰道栓劑結合了兩者的優點，不需特殊用具，可以迅速覆蓋住宮頸口，但僅為速釋產品(在5～10min起效)，有效時間短(大多不超過30min)，釋放快，劑量高，易泄露。陰道用凝膠劑常以親水性高分子材料為載體，有較好的生物相容性，為半固體制劑，可延長藥物的作用時間，減少給藥次數，但是給藥劑量不易控制。?

陰道用原位凝膠有如下特點：①具有獨特的親水性三維網絡結構及良好的組織相容性；②獨特的溶液-凝膠轉變性質使其兼有制備簡單、使用方便、與普通制劑相比，能長時間接觸陰道黏膜，而且接觸面積較大，使用方便^[1]，與用藥部位特別是黏膜組織親和力強、滯留時間長等優點，延長了藥物的釋放時間③克服生物利用度低的缺點及陰道用凝膠劑劑量不易控制的缺點。目前還沒有原位凝膠的制劑上市。?

pH敏感型原位凝膠，因體內外環境(pH值)的不同而發生相轉變。該體系在體外通常呈低黏性液體，給藥后聚合物的分散狀態或構象發生變化，成為半固體的凝膠狀態[2]。原位凝膠易于生產，使用后在體內黏度及粘附力也急劇上升，滯留時間長，并可控制藥物的釋放?？肆置顾亓姿狨ピ荒z在體外是一種液體，進入陰道后，正常人陰道pH在4.0-4.7的范圍內，平均溫度約為37℃～37.8℃。當pH＞4.5，就可以診斷為陰道炎。由于患陰道炎的pH值的不同，液體轉變成半固體狀，達到緩控釋的作用。?

高分子材料泊洛沙姆是聚氧乙烯(PEO)和聚氧丙烯(PPO)組成的ABA型嵌段共聚物。在溶液中生成以疏水性PPO嵌段為內核，包裹著親水性PEO外殼的球狀膠束，其膠凝機?理被認為是隨著溫度升高膠束間相互纏結和堆砌的結果。濃度越高，聚合物所占溶液的體積分數就越大，膠束數量及相互間接觸和纏結的幾率均增大，因而相轉變溫度呈現濃度依賴性，且低于某一濃度則不再形成凝膠。?

卡波姆屬丙烯酸類聚合物，它含大量羧基(約為56％～68％)，當pH值小于4時，羧基幾乎不解離，聚合物在水中分散并溶脹，但不溶解，表現出很低的黏性。無機堿或有機堿可使羧基解離，負電荷間的排斥作用導致分子鏈膨脹、伸展，低濃度的卡波姆形成澄明溶液，在濃度較大時，分子鏈相互纏結而成具有一定強度和彈性的半透明狀凝膠。pH值為6～12時，卡波姆形成的凝膠黏度最大。所以，合并使用HPMC，減少卡波姆的用量。?

發明內容

本發明的目的是提供具有適應相轉變溫度和pH值的陰道用原位凝膠，?

pH敏感陰道用原位凝膠的處方篩選。篩選合適的pH敏感型陰道用原位凝膠的基質，考察影響其膠凝的機制，從而篩選最優處方，制備克林霉素磷酸酯pH敏感型陰道用原位凝膠。使用星點設計-效應面法得到pH敏感陰道用原位凝膠的優化處方及制備工藝。?

本發明的目的是通過如下方案實現的：①溫度敏感型：將藥物或載有藥物的微?；颦h糊精包合物溶于少量蒸餾水中，再稱取適量泊洛沙姆(Poloxamer?407)(簡稱F127)和泊洛沙姆188(簡稱F68)在冰浴和攪拌條件下加入到上述溶液中，低溫冷藏保存至澄清均一溶液，加入適量防腐劑，調節pH和滲透壓。②pH敏感型：將藥物或載有藥物的微?；颦h糊精包合物溶于少量蒸餾水中，再稱取適量的卡波姆980和HPMC在冰浴和攪拌條件下加入到上述溶液中，低溫冷藏保存至澄清均一溶液，加入適量防腐劑。?

(一)克林霉素磷酸酯溫度敏感凝膠的研究?

1.膠凝溫度的考察?

溫敏原位凝膠，能否在體溫附近膠凝是該劑型評價的指標之一。本實驗考察的膠凝溫度，因泊洛沙姆處方中F127和F68的比例不同，膠凝溫度不同，所以通過調整兩者比例來調節膠凝溫度。處方溶液中F127和F68的比例及所得實驗結果如表1、2：?