[發明專利]順氯氨鉑和2，2′-二硫代-二(乙磺酸鹽)(二巰乙磺酸鈉)的組合物

無效

• 申請號: 201010232896.8
• 申請日: 1995-11-14
• 公開（公告）號: CN101987111A
• 公開（公告）日: 2011-03-23
• 發明（設計）人: F·H·豪斯希爾;K·哈里德斯;D·默拉里;D·G·雷迪;P·西薩拉姆魯
• 申請（專利權）人: 比奧紐默里克藥物公司
• 主分類號: A61K33/24
• 分類號: A61K33/24;A61K31/185;A61K9/08;A61K9/10;A61K9/19;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李華英

本申請是申請號為95196231.0、申請日為1995年11月14日、發明名稱如上的中國專利申請的分案申請。?

本發明涉及順二胺二氯鉑(順氯氨鉑)組合物，其為一種廣泛使用的抗癌藥。?

技術領域

順氯氨鉑的一個最重要和常見的劑量限定毒性是腎毒性(引起腎損傷)。為了使順氯氨鉑與細胞DNA中某些核酸序列反應，首先必須通過用水取代氯配基形成一水或二水物質而使其化學轉化為活性物質。順氯氨鉑的水化合物可與親核物質反應，這些親核物質包括DNA上的咪唑氮或巰基(其也存在于形成人腎小管上皮的細胞中)。?

順氯氨鉑易于與含有巰基的化合物反應。在半胱氨酸、谷胱甘肽和高半胱氨酸中存在巰基。金屬硫蛋白是一個含有約30％半胱氨酸殘基的7kDa蛋白質。細胞中增加的金屬硫蛋白和谷胱甘肽濃度與順氯氨鉑治療的藥物耐受有關。因此，如果能增加來自2-硫基乙磺酸鹽的巰基的局部腎小管濃度，就可通過化學滅活腎小管中反應性順氯氨鉑“水化合物”而減低順氯氨鉑的毒性。按照下式通過水解順氯氨鉑形成水化合物：?

Pt(NH₃)₂Cl₂+H₂O-＞[Pt(NH₃)₂Cl(H₂O)]⁺

[Pt(NH₃)₂Cl(H₂O)]⁺+H₂O-＞[Pt(NH₃)₂(H₂O)₂]⁺⁺

背景技術

Kempf等在British?J.Cancer，52，937-939(1985)中描述了使用2-巰基乙磺酸鈉(“巰乙磺酸鈉”)預防順氯氨鉑在大鼠腎中的腎毒性。該文獻說明，巰乙磺酸鈉唯一的已知代謝物是其二硫化物-二巰乙磺酸鈉，其不能與順氯氨鉑反應。按照該文獻，靜脈內給予巰乙磺酸鈉后，二硫化物可通過自氧化而自動形成并主要存在于血流中。然后而硫化物由腎臟消?除。該作者將順氯氨鉑靜脈內給予大鼠，并且在每次注射順氯氨鉑前2小時口服給予巰乙磺酸鈉，然后在最后注射順氯氨鉑后每日口服數次給藥4天。?

由Kempf等設計的治療方案復雜又不實際。但是，巰乙磺酸鈉不能與順氯氨鉑同時給藥，因為它們互相反應。需要尋求一種替代方法而可使巰乙磺酸鈉與順氯氨鉑同時給藥。?

發明內容

出乎意料地發現，2，2′-二硫代-二(乙磺酸鹽)，特別是其的鈉鹽-二巰乙磺酸鈉，可基本上同時或近乎同時與順氯氨鉑一起給藥。這種磺酸鹽不被半胱氨酸及血流中的其它巰基蛋白質干擾，從而有效地降低順氯氨鉑的腎毒性。這是特別意外的，因為人們懷疑巰乙磺酸鈉可與血流中的半胱氨酸反應。已報道了尿中增加了半胱氨酸的消除，這與對人受試者給予巰乙磺酸鈉有關：參見B.Sidau和I.C.Shaw，J.Chromatography?311，234-238，(1984)。如果巰乙磺酸鈉代謝為二巰乙磺酸鈉(如上述Kempf等所述)是顯著的，那么有可能二巰乙磺酸鈉與半胱氨酸反應。另外，如果巰乙磺酸鈉與半胱氨酸反應，也許二巰乙磺酸鈉不是巰乙磺酸鈉的主要代謝物。?

巰乙磺酸鈉廣泛用于降低或預防出血性膀胱炎轉化為uroepithilium(可引起輸尿管、膀胱和尿道出血)的危險，這種疾病與使用某些噁唑膦抗癌藥(包括環磷酰胺、異環磷酰胺和氯乙環磷酰胺)有關。為了相同的目的已檢測了二巰乙磺酸鈉：參見Brock等，J.Cancer?Res.Clin.Oncol.108，87-971984和Eur.J.Cancer?Clin.Oncol.17，1155-1163(1981)。噁唑磷導致的uroepithilial毒性在化學、生物化學、解剖學以及病理學上都不同于給予順氯氨鉑后觀察到的腎毒性。在噁唑磷的情況下，所產生的丙烯醛是一種毒性代謝物，巰乙磺酸鈉加成到丙烯醛的雙鍵上，得到穩定的硫醚加成物，其對uroepithelium沒有損害作用并可在尿中排泄。?