[發明專利]亞胺培南一水合物結晶的制備方法

有效

• 申請號: 201010232102.8
• 申請日: 2010-07-20
• 公開（公告）號: CN101891744A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 朱喜宗;任鵬;汪小華
• 申請（專利權）人: 深圳市海濱制藥有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;C07D477/06
• 代理公司: 北京律誠同業知識產權代理有限公司 11006
• 代理人: 黃韌敏

技術領域

本發明涉及一種化合物的制備方法，尤其涉及一種具有超低溶劑殘留的亞胺培南一水合物結晶的精制方法。

背景技術

亞胺培南(imipenem)為Merck公司研制的碳青霉烯類超廣譜β-內酰胺類抗生素，其與有機離子運送抑制劑西司它丁鈉(cilastatin?sodium)的復合制劑(商品名：泰能)是第一種上市的碳青霉烯類β-內酰胺類抗生素。

亞胺培南一水合物結晶(式I)是亞胺培南較為穩定的存在方式，其精制方法已有報道。

US4194047、US4260543、US4292436等美國專利均是將亞胺培南粗品或者含有亞胺培南的溶液進行柱層析純化后凍干，從而獲得無定形亞胺培南、或者隨后再進行結晶來得到亞胺培南一水合物。后來，Crocker和Connolly等還報道了通過改變凍干參數來以凍干方式直接得到高結晶度的亞胺培南一水合物的方法(J.Pharm.Sci.，1995，84，226；J.Pharm.Sci.，1996，85，174)。中國專利CN02813120、CN02826008中公開了用加入有機溶劑結晶方法直接獲得亞胺培南一水合物結晶的方法，其特點在于不經過柱層析、凍干等繁瑣耗能的方式。

以上已報道的有關亞胺培南一水合物結晶的制備方法均未涉及降低溶劑殘留的問題，而溶劑殘留的控制是一項必須關注的指標。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡單有效、易于控制的制備亞胺培南一水合物結晶的方法，所得產品具有超低的溶劑殘留。

本發明不使用繁瑣耗能的凍干以及昂貴費時的柱色譜提純工藝。因此，本發明可以滿足制造亞胺培南的方法要求，便于在工業規模上操作。

為了實現該目的，本發明提供了以下技術方案：

一種制備亞胺培南一水合物結晶的方法，包括步驟：

1)將亞胺培南粗品溶解在水中，得溶液I；

2)將溶液I經活性炭處理后，過濾，得濾液II；

3)將濾液II析晶，過濾，得濾液III和亞胺培南一水合物結晶。

本發明的一個優選的制備方法包括下述步驟：

1)將亞胺培南粗品溶解在溫度為30℃-70℃的水中，得溶液I；

2)將活性炭加入溶液I，在5℃-30℃下過濾，得濾液II；

3)將濾液II在0℃-10℃下析晶，過濾，得濾液III和亞胺培南一水合物結晶。

其中，步驟1)中，亞胺培南粗品可以通過現有技術中的任何方法制備。水的溫度優選為40-55℃。亞胺培南粗品與水的重量/體積比(g/ml)為20-65。

步驟2)中，溶液I經活性炭處理后，優選在5℃-10℃下過濾。

步驟3)中，濾液II可以是在0℃-10℃下攪拌析晶，優選2℃-5℃下攪拌析晶，攪拌時間優選為4小時。可選擇地，在析晶過程中添加或不添加晶種。

本發明的上述方法，進一步包括將有機溶劑加入所述濾液III中，回收得到亞胺培南一水合物的步驟。

所述有機溶劑包括但不限于低級醇，如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇，酮類，如丙酮和甲基乙基酮；或其混合物。回收步驟優選是在0℃-10℃下進行。

應理解的是，本發明每克亞胺培南粗品使用約20ml-65ml水足以實現有效的提純，而無須任何用于分離產物的濃縮和除水過程；將亞胺培南粗品在溫水中溶解，經活性炭處理后隨即冷卻到低溫，可以防止出現產品的任何降解；活性炭可用于吸附雜質，部分不溶雜質可以和活性炭一起過濾掉。

本發明的方法不使用成本高的凍干技術以及昂貴又費時的疏水性樹脂柱色譜提純工藝，所得亞胺培南一水合物結晶有高的純度和超低的溶劑殘留，滿足了制備亞胺培南的方法要求。整個過程簡單易行，原料損耗很少，適合在工業規模上操作。

具體實施方式

以下實施例中使用的材料除非特別說明其來源均為商業購買，亞胺培南粗品可按照已報道的任一種制備方法進行合成，例如CN02812546。

實施例1

在氮氣氛圍下，將蒸餾水(200ml)加熱至40℃。將所述亞胺培南粗品(5.0g，含量約92％)加入蒸餾水中，在40-45℃下攪拌2分鐘，加入活性炭1g，然后迅速冷卻至5℃-10℃，過濾除去活性炭，濾液降溫至10℃，加入少量晶種，較快速度攪拌4小時，保持溫度在2-5℃，過濾，得亞胺培南一水合物結晶2.5g，外標含量98.2％，各種有機溶劑殘留低于0.5‰。

母液中加入200ml丙酮，保持2-5℃攪拌1小時后開始滴加100ml丙酮，30分鐘滴完，保持該溫度攪拌2小時后過濾，得回收亞胺培南一水合物1.5g。

實施例2