[發明專利]具有抗流感病毒活性的金剛烷胺衍生物及其制備方法

無效

• 申請號: 201010230348.1
• 申請日: 2010-07-19
• 公開（公告）號: CN101928228A
• 公開（公告）日: 2010-12-29
• 發明（設計）人: 劉丹;范子宸;姜家妹
• 申請（專利權）人: 沈陽化工大學
• 主分類號: C07C237/04
• 分類號: C07C237/04;C07C237/20;C07C231/12;A61K31/16;A61K31/165;A61P31/16
• 代理公司: 沈陽技聯專利代理有限公司 21205
• 代理人: 張志剛

技術領域

本發明涉及有機藥物化學領域，具體而言，本發明涉及金剛烷胺N-酰化衍生物的結構、制備方法及在抗流感病毒方面的用途。

背景技術

病毒性流感是由流感病毒引起的，在所有傳染病中給全人類造成災難最為深重、至今尚無法完全控制的急性呼吸道傳染病。流感可周期性引起世界性大流行，與普通感冒相比，人群具有普遍易感性，它的傳播速度快，危害性大。

目前，預防和治療流感的化學藥主要有M2離子通道抑制劑、神經氨酸酶(NA)抑制劑。離子通道M2阻滯劑，可影響病毒早期階段的復制，阻斷酸化過程，從而抑制流感病毒的復制。唾液酸的類似物是神經氨酸酶功能的抑制物，同時能抑制流感病毒在組織培養中生長。由于神經氨酸酶抑制劑類藥物是針對神經氨酸酶最保守的酶活性位點，因此該類藥物對甲型和乙型病毒均有效。然而這兩種藥物副作用相對大，且隨著廣泛應用易產生耐藥性。

金剛烷胺屬于M2離子通道抑制劑，是FDA批準的第一種抗病毒藥。1964年Davis首先發現其抗病毒作用，并相繼載入各國藥典。金剛烷胺通過阻斷M2離子通道蛋白阻止病毒脫殼，使病毒RNA不能釋放到細胞質中，病毒的早期復制被中斷，從而起到抗流感病毒的作用。因為離子通道蛋白為A型流感病毒所特有，所以金剛烷胺只具有抗流感甲型病毒的活性，而對乙型無效。哈佛醫學院的Jason?Schnell等利用核磁共振分析的方法、賓西法尼亞大學的Amanda?Stouffer等則用X射線衍射的方法，分別確定了M2離子通道蛋白的結構。哈佛的研究小組認為，藥物分子在M2離子通道的外部與之結合，而賓州大學的研究小組則認為，藥物分子是“塞”到了離子通道的內部。M2蛋白的突變改變了M2蛋白的高級結構，使金剛烷胺無法再阻斷離子通道，導致了對金剛烷胺抗藥性的產生。

金剛烷胺中樞神經系統不良反應大，另外M2蛋白產生變異很快，易產生耐藥性。為了尋找高效低毒的抗流感病毒先導化合物，Antonioskolocouris等合成一系列2-烷基-2-氨基-金剛烷的結構類似物，考察該類化合物與流感病毒M2離子通道蛋白的結合能力及抗流感病毒的活性，并進行構效關系的研究。研究結果表明金剛烷胺(化合物1)的氨基由1位轉移到2位(化合物2)時，與M2離子通道蛋白的結合能力降低，但化合物與M2離子通道蛋白的結合能力的大小與其抗流感病毒的活性并不完全成正比。化合物3、4與M2離子通道蛋白的結合能力弱，卻有較強的抗流感病毒的活性，而且沒有拮抗N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)的作用，即沒有神經系統的副作用，所以化合物3、4作為抗甲型流感病毒的先導化合物，值得進行深入研究。金剛烷胺類似物合成路線：

將鹽酸金剛烷胺的NH₂用乙胺基代替得鹽酸金剛乙胺(化合物7)，該藥由美國Bristol-Myers?Squibb公司研發，1987年首次在法國上市，1993年美國批準用于預防和治療甲型流感病毒感染，也是M2離子通道蛋白抑制劑，臨床療效優于金剛烷胺，但不良反應小于金剛烷胺。臨床上，也用于治療突然的劇痛和麻疹，特點是吸收快、毒副作用小。

現在病毒變異的速度要比新藥生產的速度快很多，目前抗流感病毒藥物又發展的一直很緩慢。長期以來疫苗接種一直占據著流感防治的首要地位。而疫苗僅對已知的流感病毒亞型有預防作用，對于新型流感病毒無效。因此，抗流感病毒藥物研究顯得尤為重要和緊迫。

發明內容

本發明的目的在于提供一種通過對金剛烷胺的氨基部位進行結構修飾，以期提供活性更高而毒性更小的新型抗流感病毒藥物。本發明合成了6個金剛烷胺氨基和氨基酸的羧基拼合的化合物，研究了所合成的化合物在體外對甲3流感病毒的抑制作用。本發明所涉及的化合物及其對流感病毒抑制作用的研究，迄今尚未見文獻報道。

本發明的目的是通過以下技術方案實現的：

本發明的首要方面是提供了式(I)的化合物：

其中，I-1：R＝H；I-2：R＝CH₃；I-3：R＝CH(CH₃)₂；I-4：R＝CH₂CH(CH₃)₂；I-5：R＝CH(CH₃)(C₂H₅)；I-6：R＝CH₂Ph。