[發(fā)明專利]順磁性聚膦腈納米管磁共振成像對比劑的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010229003.4
• 申請日: 2010-07-16
• 公開（公告）號: CN101891897A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張小燕;張岐;龔玉珍;吳靜波;韓同偉
• 申請（專利權(quán)）人: 江蘇大學(xué)
• 主分類號: C08G79/04
• 分類號: C08G79/04;A61K49/06;A61K49/12
• 代理公司: 南京知識律師事務(wù)所 32207
• 代理人: 汪旭東

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及磁共振成像技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種新型磁共振成像對比劑的制備方法。

背景技術(shù)

磁共振成像(Magnetic?Resonance?Imaging，MRI)是一種利用人體組織中某種原子核的核磁共振現(xiàn)象，將所得射頻信號經(jīng)過電子計(jì)算機(jī)處理，重建出人體某一層面的圖像的診斷技術(shù)。在臨床磁共振成像中，超過30％～40％的診斷需要使用MRI對比劑。MRI對比劑是一些順磁性和超順磁性物質(zhì)，可縮短局部質(zhì)子弛豫時間，間接改變這些質(zhì)子所產(chǎn)生的信號強(qiáng)度，提高正常與患病部位的成像對比度，從而顯示體內(nèi)器官的功能狀態(tài)。目前臨床常用的MRI對比劑如馬根維顯Gd-DTPA，是小分子離子型MRI對比劑，體內(nèi)滲透壓較高，在體內(nèi)存留時間較短，易經(jīng)腎臟代謝后迅速排出，不具有組織或器官的選擇性，在體內(nèi)泄漏出的游離Gd(III)會引起細(xì)胞內(nèi)鐵沉積的Fenton反應(yīng)造成細(xì)胞纖維化等。近年來，為解決這些問題，眾多研究嘗試將高分子鏈引入MRI對比劑中，因?yàn)楦叻肿幽芙档头肿拥男D(zhuǎn)速率，提高弛豫效率，在血管中相對長時間內(nèi)保持穩(wěn)定的濃度，而且高分子載體帶有連接對人體某一組織或器官具有親和性的基團(tuán)，能增強(qiáng)對組織或器官的靶向性。然而，作為藥物應(yīng)用于人體的MRI對比劑，需滿足藥物的基本要求：具有生物相容性、水溶性好和自身有足夠的穩(wěn)定性，還應(yīng)滿足高弛豫率、靶向性、毒副作用低、在體內(nèi)有適當(dāng)?shù)拇媪魰r間等特性。因此，尋找滿足各方面性能要求的高分子基體一直是研究的一個難點(diǎn)。

聚膦腈(Polyphosphazenes)是主鏈上以磷氮原子交替排列，側(cè)鏈為有機(jī)取代基的一類新型有機(jī)無機(jī)雜化高分子，具有優(yōu)異的光熱穩(wěn)定性、抗氧化性、耐輻射，耐低溫、生物相容性及生物可降解性等，在生物醫(yī)用材料等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。通過納米技術(shù)合成的聚膦腈納米管，是一類新型的聚合物納米管材料，具有小尺寸效應(yīng)、生物相容性和活性功能基團(tuán)等特點(diǎn)，可利用生物反應(yīng)活性結(jié)合各種功能生物分子(如酶、抗體、細(xì)胞等)，因而在納米生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著重要的潛在研究和應(yīng)用價值。另外，大量文獻(xiàn)報(bào)道，聚膦腈在室溫下利用膦腈環(huán)上的氮原子可與各種過渡金屬離子(如Ag⁺，F(xiàn)e²⁺，Ni²⁺，Cu²⁺等)配位(文獻(xiàn)1.E.W.Ainscough，et?al.，Inorg.Chem.44，7325(2005)；2.E.W.Ainscough，et?al.，Polyhedron?25，2341(2006)；3.E.W.Ainscough，et?al.，Polyhedron?26，460(2007)；4.T.Itaya，et?al.，Polyhedron?21，1573(2002)；5.K.R.Thomas，et?al.，Inorg.Chim.Acta.282，127(1999))。

本方法將利用聚膦腈獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和化學(xué)合成特性，將聚膦腈納米管與一些順磁性金屬離子絡(luò)合，如：釓、鐵、錳等，使之成為具有一定靶向性和適宜體內(nèi)滯留時間、弛豫效率遠(yuǎn)高于馬根維顯、毒性小的新型磁共振成像對比劑。其優(yōu)勢在于：i)聚膦腈納米管具有小尺寸效應(yīng)和生物相容性等特點(diǎn)，毒性小，可減少藥物申報(bào)程序環(huán)節(jié)，容易作為藥物上市；ii)聚膦腈納米管帶有活性功能基團(tuán)，可與生物分子可通過共價鍵結(jié)合，具有靶向性；iii)弛豫率高，為商用磁共振成像對比劑馬根維顯的12～65倍，且只需含極少量釓就可達(dá)到良好的成像對比效果；iv)加工制備工藝簡單，設(shè)備要求低，易于加工生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對現(xiàn)有磁共振成像對比劑的不足，提供了一類新型的聚合物納米管磁共振成像對比劑的制備方法，該制備方法加工工藝簡單，設(shè)備要求低，易于加工生產(chǎn)，制備出的順磁性聚膦腈納米管磁共振成像對比劑毒性低、弛豫率高、只需含極少量釓就可達(dá)到良好的成像對比效果。

本發(fā)明制備的順磁性聚膦腈納米管磁共振成像對比劑的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式所示：

本發(fā)明中所述的順磁性聚膦腈納米管磁共振成像對比劑是指聚膦腈納米管與順磁性稀土及過渡金屬(La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm，Yb，Lu，Sc，Y，F(xiàn)e，Co，Ni，Mn)離子反應(yīng)形成的配合物。

本發(fā)明順磁性聚膦腈納米管磁共振成像對比劑的制備方法如下：