[發明專利]穩定化藥物組合物

無效

• 申請號: 201010226427.5
• 申請日: 2007-02-22
• 公開（公告）號: CN101890028A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發明（設計）人: 石本隼人;原田努;大前浩史
• 申請（專利權）人: 衛材R&D管理有限公司
• 主分類號: A61K31/675
• 分類號: A61K31/675;A61K47/18;A61K47/12;A61K47/02;A61P31/10
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所 11256
• 代理人: 楊宏軍

本申請是申請日為2007年2月22日、申請號為200780006208.2(國際申請號為PCT/JP2007/053246)、發明名稱為“穩定化藥物組合物”的申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及一種含有吡咯類化合物和堿性物質的藥物組合物。更詳細而言，本發明涉及一種含有對治療真菌感染癥有效的三唑類化合物和堿性物質的、穩定的藥物組合物。

背景技術

某種吡咯類化合物作為抗真菌劑有用，與多烯類、氟嘧啶類及Candin類抗真菌藥一起用作真菌感染癥的治療劑。一般認為吡咯類抗真菌藥阻礙羊毛甾醇14α-脫甲基酶，抑制麥角甾醇的合成，因此引起真菌的細胞膜功能障害。作為吡咯類抗真菌藥，例如已知咪康唑(Miconazole)、酮康唑(Ketoconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、氟康唑(Fluconazole)、伏立康唑(Voriconazole)、泊沙康唑(Posaconazole)、雷夫康唑(Ravuconazole)(例如，參見非專利文獻1)等，上述藥劑不僅可以外用，而且可以通過口服或注射進行全身給藥。因此，可以用于治療·預防侵襲性肺曲霉癥、肺念珠菌癥、真菌性腦膜炎等深部真菌癥。

已知在上述吡咯類抗真菌藥中有即使口服給藥也不能被消化道吸收、不能發揮效果的抗真菌藥。因此，人們嘗試著將化合物制成酯體(例如，參見專利文獻1、2)、或附加側鏈(例如，參見專利文獻3、4、5)來改善吸收。

專利文獻1：特表2003-520235

專利文獻2：特表平10-512599號公報

專利文獻3：特開平11-228548號公報

專利文獻4：特開2000-169372

專利文獻5：US6812238

非專利文獻1：Jpn.，J.，Med.，Mycol.，45(2)，2004

發明內容

但是，如上所述修飾化合物時，從將進行了上述修飾的吡咯類抗真菌藥制劑化進行保存的穩定性的觀點考慮，不一定理想。因此，本發明的目的在于，即使在將經上述修飾的吡咯類抗真菌藥制劑化的情況下，也能夠提供穩定的藥物組合物。

因此，本發明人等鑒于上述情況，對將吡咯類抗真菌藥制劑化時的穩定化進行潛心研究時，認識到特定的吡咯類抗真菌藥對酸不穩定，從而完成了本發明。

即，本發明的第1方案提供：

〔1〕一種藥物組合物，含有對酸不穩定的吡咯類化合物或其藥理學上能允許的鹽、和堿性物質；

〔2〕如前項〔1〕所述的藥物組合物，其中，所述吡咯類化合物為三唑類化合物；

〔3〕如前項〔2〕所述的藥物組合物，其中，所述三唑類化合物是選自下述化合物及它們的藥理學上能允許的鹽中的至少1種，所述化合物為：

(2R，3S)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(5-氟-4-嘧啶基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁基二氫磷酸酯、

2-(2，4-二氟苯基)-1，3-雙(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丙基二氫磷酸酯、

氯化4-[(乙酰氧基)甲基]-1-[(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-2-羥基-3-[2-氧代-3-[4-(1H-四唑基-1-基)苯基]-1-咪唑烷基]丁基]-1H-1，2，4-三唑鎓、

氯化4-[[[N-甲基-N-3-[(甲基氨基)乙酸基甲基]吡啶-2-基]氨基甲酰基氧基]乙烷-1-基]-1-[(2R，3R)-2-(2，5-二氟苯基)-2-羥基-3-[4-(4-氰基苯基)噻唑-2-基]丁基]-1H-1，2，4-三唑-4-鎓鹽酸化物、

[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯；

〔4〕如前項〔3〕所述的藥物組合物，其中，所述2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯的藥理學上能允許的鹽，為[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯單賴氨酸鹽、或[2-[4-(4-氰基苯基)-1，3-噻唑-2-基]-1-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)丙基]氧基]甲基二氫磷酸酯二賴氨酸鹽；

〔5〕如前項〔1〕～〔4〕中任一項所述的藥物組合物，其中，所述堿性物質為無機堿、有機堿、堿性氨基酸或堿性高分子；