[發明專利]三聚體丹酚酸的用途

有效

• 申請號: 201010220627.X
• 申請日: 2010-07-06
• 公開（公告）號: CN102309477A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 果德安;姜寶紅;徐玲玲;鄧艷萍
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: A61K31/216
• 分類號: A61K31/216;A61K31/343;A61P9/00;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/10
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 魯云博;朱梅

技術領域

本發明涉及三聚體丹酚酸的用途，尤其是其作為MMP-9抑制劑的用途。

背景技術

眾所周之，丹參多酚酸(以下簡稱丹酚酸)是提取于唇形科植物丹參(Salvia?miltiorrhiza?Bunge)的一類化合物，其一般以一聚體、二聚體、三聚體和四聚體四種結構形式存在。其中，丹參素、原兒茶醛為一聚體的代表；迷迭香酸為二聚體的代表；紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸C為三聚體的代表；丹酚酸B為四聚體的代表。這些代表性的化合物的結構如圖1所示。

細胞外基質重構是造成動脈粥樣硬化、粥樣硬化斑塊破裂、血管再狹窄、心肌梗死、心力衰竭等疾病的主要原因，而基質金屬蛋白酶(matrix?metalloproteinase，MMP)是引起基質重構的一類重要分子。最近的研究結果表明MMP-9的表達與炎癥、心血管疾病的相關性明顯高于腫瘤。但是目前開發的MMP-9抑制劑多由于患者無法耐受的毒副作用而被迫放棄，因此從植物中尋找天然的抑制劑成為研究方向。

本發明的發明人曾經發現丹酚酸B是一種非常有效的MMP-9抑制劑，并基于此申請一項專利(申請號200810033461.3，申請日：2008年2月2日，發明名稱：丹酚酸B的用途)。而對于三聚體丹酚酸作為MMP-9抑制劑的用途文獻中未見報道。

發明內容

本發明的目的是提供三聚體丹酚酸在制備MMP-9抑制劑的藥物中的用途。

在優選的實施方式中，所述三聚體丹酚酸作為MMP-9抑制劑在制備用于保護血管內皮損害的藥物中的用途。所述血管內皮損傷由脂多糖(LPS)誘導產生。

在另一優選的實施方式中，所述三聚體丹酚酸作為MMP-9抑制劑在制備用于保護高血壓損傷的藥物中的用途。所述高血壓損傷為自發性高血壓損傷。

在另一優選的實施方式中，所述三聚體丹酚酸作為MMP-9抑制劑在制備用于治療心衰的藥物中的用途。所述心衰由心肌缺血引起。

在進一步優選的實施方式中，所述三聚體丹酚酸為丹酚酸A、丹酚酸C和/或紫草酸，其中，最優選丹酚酸A。

附圖說明

圖1為代表性丹酚酸的結構圖。

圖2為丹酚酸與MMP-9直接結合的Biacore結果。

圖3顯示了丹酚酸的酶抑制活性。

圖4顯示了丹酚酸對天然MMP-2和MMP-9的抑制活性。

圖5顯示了丹酚酸A對血管內皮細胞無毒性。

圖6顯示了丹酚酸A明顯改善了LPS誘導的血管內皮通透性的增高。

圖7顯示了丹酚酸A明顯改善LPS破壞的血管內皮的完整連接。

圖8顯示了丹酚酸A對SHR大鼠體重的影響。

圖9顯示了丹酚酸A對SHR大鼠的血壓調節作用。

圖10顯示了丹酚酸A對SHR大鼠血清生化指標的影響。

圖11顯示了丹酚酸A對大鼠血流動力學的影響。

圖12顯示了丹酚酸A對心肌缺血導致的心衰大鼠生化指標的改善作用。

圖13顯示了丹酚酸A對心肌缺血導致的心衰大鼠心臟結構和形態的改善作用。

圖14顯示了丹酚酸A對心衰大鼠心臟功能的影響。

具體實施方式

在對丹酚酸B進行MMP-9抑制活性的構效關系研究中，發明人意外發現以丹酚酸A為代表的三聚體丹酚酸對MMP-9的抑制作用遠遠強于一聚體、二聚體或四聚體，從而完成了本發明。

發明人在分子水平和組織水平測試了三聚體丹酚酸對MMP-9的抑制作用；以三聚體丹酚酸A為例，測試了其對血管內皮損傷的保護作用、高血壓損傷的保護作用和對心衰的治療作用；并且在細胞水平和動物水平測試了丹酚酸A的毒副作用。具體試驗方法如下：

上述丹酚酸均購自上海友思生物技術有限公司，化合物純度高于98％。

試驗方法

(一)丹酚酸對MMP-9活性的抑制作用。