[發明專利]一種頭孢哌酮鈉的結晶方法

有效

• 申請號: 201010218989.5
• 申請日: 2010-07-07
• 公開（公告）號: CN101863907A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: 陳德福
• 申請（專利權）人: 福建省福抗藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
• 代理公司: 福州元創專利商標代理有限公司 35100
• 代理人: 蔡學俊

技術領域

本發明涉及一種頭孢哌酮鈉的結晶方法，屬于藥物領域。

背景技術???

頭孢哌酮鈉的化學名稱為7-[D(-)-X-(4-乙基-2、3-二氧代-1-哌酸酰胺基)－X-(4-羥基苯基)乙酰胺基]-3-[(1—甲基-1H-四唑-5-基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉。俗名又稱為先鋒必素、先鋒哌酮等，英文名稱還有Cefobine，Cefobis，分子結構如圖（1）所示。

圖（1）

頭孢哌酮鈉作為注射用藥，其澄清度是考察質量好壞的一個至關重要的指標，澄清度的問題是頭孢類藥物所面臨的普遍問題，也是難點。??

從頭孢哌酮酸的結構式中圖（2）

圖（2）

可以看出，其分子中含有一個β－內酰胺環，在堿性條件下不很穩定，所以在選擇成鹽劑時，應該注意其堿性的強弱。

目前國內主要用溶析結晶法來生產，但在生產過程中存在晶體聚結的情況，造成最終的產品粒度很小，過濾時難度大，產品中夾雜大量的結晶母液，影響成品質量。采取加入晶種的方式可有效改善晶體聚結的情況，但對晶種的粒度及加入時間充分晶體的粒度分布有一定影響，造成成品質量波動。

發明內容

本發明的目的在于提供一種頭孢哌酮鈉的結晶方法，可防止晶體生長時存在聚結的情況，有效提高成品的質量。

技術方案如下：

將頭孢哌酮酸溶解在溶媒中，加入成鹽劑調節pH為6.2~6.8，至固體完全溶解，過濾，濾液在超聲波條件下加入溶媒析出結晶，過濾、洗滌、抽濾，真空干燥得到頭孢哌酮鈉。

具體步驟如下：

1.5~2.5體積份的溶媒，加入1重量份的頭孢哌酮酸，降溫至8~20℃，用成鹽劑調節pH=6.2~6.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾液放置于超聲波發生槽中，控制溫度為10~25℃，攪拌下加入2-4體積份的溶媒，然后開啟超聲波發生器引晶30~40分鐘后再攪拌20~40分鐘，繼續加入18~28體積份的溶媒，控制溫度10~20℃攪拌養晶1~2小時后，過濾，用溶媒洗滌濾餅后抽干，真空干燥得到頭孢哌酮鈉。

優選方案如下：

往250ml三頸瓶加入2體積數份的丙酮，攪拌下加入1重量份數的頭孢哌酮酸，降溫8~12℃左右，滴加NaHCO₃飽和溶液調節pH=6.2~6.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾液移至1000ml三頸瓶并置于超聲波發生槽中，控制15℃左右，攪拌下往三頸瓶中滴加加入2-4體積份數的丙酮，滴完開啟超聲波發生器引晶30~40分鐘，攪拌30分鐘后，繼續往三頸瓶中滴加20~25體積份數丙酮，控制溫度15℃左右攪拌養晶70~90分鐘后，過濾，用3體積份左右的丙酮洗滌濾餅后抽干，40℃真空干燥。

上述成鹽劑可用碳酸氫鈉，碳酸鈉，醋酸鈉或異鋅酸鈉等，但最合適的是碳酸氫鈉；溶媒可用丙酮、異丙醇或乙醇等，或這幾種溶媒的混合，最合適的是丙酮；操作溫度0~30℃；獲得的頭孢哌酮鈉產品為針狀晶體，晶體顆粒均勻，成品雜質少，穩定性好，溶解迅速，有效提高成品的質量。

本發明針對頭孢哌酮鈉工業結晶中存在問題，在頭孢哌酮鈉的丙酮－水溶液的體系中由于其粘度較大，使其自發成核較為困難，利用超聲波的聲波輻照具有強烈的定向效應，有補充和加強形成臨界晶核所需的波動作用，能加速起晶過程，促發了其成核，可快速生成晶核，達到不加入晶種引晶就能迅速起晶的效果；同時超聲波在液體介質中可使介質中的質點獲得很大的加速度，會產生空化作用，可防止晶體生長時存在聚結的情況，晶體粒徑分布均勻。

具體實施方式

以下為本發明的幾個具體實例，進一步描述本發明，但是本發明不僅限于此。

實施例1：

????往250ml三頸瓶加入丙酮65ml，攪拌下加入頭孢哌酮酸32g，降溫到8~10℃，滴加NaHCO₃飽和溶液調節pH=6.2~6.8，并保持此pH至固體溶解完全，過濾，濾液移至1000ml三頸瓶并置于超聲波發生槽中，控制13~18℃，攪拌下往三頸瓶中滴加丙酮100ml，滴完開啟超聲波發生器引晶30~40分鐘，再繼續攪拌30分鐘后，繼續往三頸瓶中滴加丙酮700ml，溫度控制15℃左右攪拌養晶70分鐘后，過濾，用丙酮100ml洗滌濾餅后抽干，40℃真空干燥至水分合格，得30.5g頭孢哌酮鈉，重量收率95.3%，澄清度<0.5號、雜質總和：0.10%、頭孢哌酮聚合物0.25%、頭孢哌酮含量（折干）95.4%。

實施例2：