[發明專利]聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法

有效

• 申請號: 201010217546.4
• 申請日: 2010-06-30
• 公開（公告）號: CN102219892A
• 公開（公告）日: 2011-10-19
• 發明（設計）人: 李端;何毓嘉;蔣新國;劉斌;盧瓛;沈亞領
• 申請（專利權）人: 上海誼眾生物技術有限公司
• 主分類號: C08G63/664
• 分類號: C08G63/664;C08G63/81;C08G63/90;C08G65/48
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司 31200
• 代理人: 吳桂琴

技術領域

本發明屬生物高分子材料合成領域，具體涉及一種聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法。

背景技術

聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物是一種生物可降解材料。廣泛應用于各種藥物劑型。文獻報道聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物在人體體內最終降解為二氧化碳和水。一定分子量的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物可以形成膠束。這些膠束與某些原料藥物制備成藥物劑型后，具有緩釋、靶向、安全、易吸收、副作用小的優點。制備生產聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的方法有熔融縮聚和溶液縮聚、界面縮聚等。在已經公開的文獻中，使用溶劑縮聚法制備聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物都幾乎一律的采用甲苯，甲苯的沸點只有115℃，所以在反應過程中其反應溫度受到一定限制。因而反應時間也相應比較長，都超過16-24小時以上。更重要的是，與新藥審批有關的“化學藥物有機溶劑殘留量研究技術指導原則”規定中，甲苯屬于第二類溶劑，為“應該限制使用”的范圍。其日暴露量PDE和殘余限量PPM要求都比較高。因此，尋找一種不使用甲苯作為溶劑的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法十分必要。

發明內容

本發明目的在于提供一種聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法。

本發明的聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法，聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的結構式如下式表示：

分子式為CH₃(C₂H₄O)_a(C₆H₈O₄)_b?OH，其中a＝44，b＝7～55；平均分子量為3000-10000，其中聚乙二醇單甲醚段的分子量為2000，聚乳酸段為1000-8000；具體步驟如下：

(1)在干燥的反應器中加入反應物總重量三至六倍體積的溶劑，加入催化劑辛酸亞錫，以及重量之比為65∶35至20∶80之間的聚乙二醇單甲醚和dl-丙交酯，通入氮氣，去除空氣，加熱進行反應，加熱溫度為110℃-180℃，反應時間4小時-24小時；

(2)將步驟(1)的生成物倒入石油醚-二氧化碳干冰的混合物中，同時劇烈攪拌，過濾得到的白色固體在40℃的真空干燥箱中干燥24小時，即得所需產物；

其中，步驟(1)中使用的溶劑是異丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺或二甲亞砜中的一種。

本發明中，反應步驟(1)中使用的催化劑辛酸亞錫的加入量為反應物丙交酯重量之1‰-10‰。

本發明中，反應步驟(2)中使用的石油醚-二氧化碳干冰混合物的量是反應物的20到40倍，石油醚二氧化碳干冰的比例是4∶1到2∶1之間。

本發明的有益效果在于：

本發明屬于溶液縮聚的范疇，采用的溶液與其他溶液縮聚法采用的甲苯為溶劑的方法不同。本發明采用的溶劑為異丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種。這些溶劑或有反應溫度較高，能提高收率，縮短反應時間；或有水溶性大或其他物理特性而容易去除；或有溶劑本身毒性較低，因而在藥物中允許殘留量值較高的優點。

本發明采用的溶劑沸點較高，所以反應溫度可以提高，故相應的反應時間可以大大縮短。反應完成后去除也容易。而且本發明中使用的溶劑(除二甲苯外)，都屬于“化學藥物有機溶劑殘留量研究技術指導原則”規定中的第三類溶劑，為“GMP或其他質量要求限制使用”范圍。其日暴露量PDE和殘余限量PPM要求都相應比較寬泛。

本發明生產條件不苛刻，操作簡單方便。在聚乙二醇單甲醚-dl-聚乳酸嵌段共聚物的制備方法中，采用石油醚-二氧化碳干冰或無水乙醚-二氧化碳干冰的混合物作沉淀處理的工藝具備獨有創新性。該方法具有收率比較高，損失小，產物固體顆粒分散松軟的優點。

具體實施方式

下面的實施例是對本發明的進一步說明，而不是限制本發明的范圍。

實施例1

1、在干燥的反應器中按照表1分別加入異丙苯、二甲苯、苯甲醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜中的一種溶劑。如加入按預先設定原材料投入總量三到五倍的苯甲醚，依次加入催化劑辛酸亞錫，以及按照表1的一定比例的聚乙二醇單甲醚2000，dl-丙交酯。攪拌溶解均勻。通入氮氣，去除空氣。然后加熱進行反應。加熱溫度根據所用的溶劑不同，分別限制在110℃與180℃之間。反應時間隨之設定在4小時到12小時之間。然后停止反應。