[發明專利]扁蒴藤素作為炎性細胞因子抑制劑的醫藥用途

無效

• 申請號: 201010217534.1
• 申請日: 2010-07-01
• 公開（公告）號: CN102309494A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 惠斌;惠玲;張立萍;吳達龍;吳強;陳國良;宋國杰;姚鑫;陸國明
• 申請（專利權）人: 嘉興學院;浙江欣欣飼料股份有限公司
• 主分類號: A61K31/56
• 分類號: A61K31/56;A61P29/00;A61P43/00;A61P19/04;A61P19/08;A61P1/00;A61P9/04;A61P3/10;A61P37/02;A61P17/00;A61P17/06;A61P35/02;A61P25/16
• 代理公司: 上海唯源專利代理有限公司 31229
• 代理人: 劉秋蘭

技術領域

本發明涉及扁蒴藤素的應用。

背景技術

炎癥是機體對各種刺激的防御反應，也是感染、創傷及過敏反應等最后的共同途徑，炎癥最主要的特征是通過機體的免疫系統募集大量炎癥細胞、活化促炎癥細胞、產生大量促炎細胞因子及具有炎性特質的活性氧自由基。與炎癥性疾病發生、發展密切相關的細胞主要是單核/巨噬細胞。促炎細胞因子、活性氧自由基主要由單核/巨噬細胞分泌，并可通過炎癥網絡放大炎癥反應，損傷局部組織。促炎細胞因子如白細胞介素IL-6、TNF-α和IL-8與炎癥關系最為密切，過度分泌促炎細胞因子是導致多種疾病發生、發展的重要因素。已有的研究證明，IL-6、TNF-α和IL-8的抑制劑能適用于類風濕性關節炎、膿毒性休克、感染性休克、多器官功能障礙綜合癥、骨關節炎、呼吸道病毒性感染、慢性心功能不全、脊柱關節病、高血壓病、冠心病、糖尿病、心肌梗塞、系統性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、白塞氏病、硬皮病、結節病、皮肌炎、銀屑病、慢性阻塞性肺病、哮喘、胰腺炎、肝硬化、炎癥性腸病、獲得性免疫缺陷綜合癥、帕金森氏病、早老年癡呆、病毒性腦病、急性髓性白血病、血管性頭痛、全身炎性反應綜合癥、膿毒血癥、中樞性神經損傷、急性腦出血、腦梗塞、腦損傷、腦損傷后感染性并發癥、慢性腎功能不全、原發性腎病綜合癥、反流性腎病、失血性休克、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥、壞疽性膿皮病、多發性骨髓炎、葡萄膜炎、骨髓增生異常綜合癥、腫瘤、移植物抗宿主病、牙周炎、細菌感染、肥胖、神經性疼痛、偏頭疼、緊張性疼痛、從發性頭痛、神經痛、肌-骨骼疼痛、骨-外傷性疼痛、術后疼痛、癌癥-相關疼痛、內臟疼痛、HIV-相關的疼痛。炎性細胞因子抑制劑是目前新藥開發的重要的作用靶點。

TNF-α是1975年發現的一個能被內毒素脂多糖(LPS)誘導的糖蛋白，活化的單核/巨噬細胞是TNF-α產生的主要來源，此外，肥大細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞、內皮細胞、心肌細胞、成纖維細胞及骨細胞等也能分泌。TNF-α在正常的個體中幾乎檢測不到，但在炎癥性疾病或感染性疾病病人的血清及組織中能檢測到高濃度的TNF-α，而且血清中TNF-α濃度高低與疾病的惡化程度呈正相關。研究表明，TNF-α能夠介導血管內皮細胞與白細胞相互作用，促進E-選擇素、血管細胞粘附分子、細胞粘附分子、趨化性細胞因子等介質表達，活化環氧化酶-2等酶活性；增加活性氧自由基、抑制或殺滅腫瘤細胞、提高中性粒細胞的吞噬能力、參與炎癥反應、抗感染、增加血管內凝血等生物活性。已有的文獻表明，抑制TNF-α的釋放可以用于多種病癥的治療：全身炎性反應綜合癥、膿毒血癥、多器官功能障礙綜合癥、類風濕性關節炎、骨關節炎、脊柱關節炎、炎癥性腸病、心力衰竭、糖尿病、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、結節病、皮肌炎、銀屑病、急性髓性白血病、帕金森氏病、早老年癡呆、抑郁癥、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、中樞性神經損傷、呼吸道病毒感染、多發性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合癥、壞疽性膿皮病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、牙周炎、細菌感染、肥胖、神經性疼痛、偏頭疼、緊張性疼痛、從發性頭痛、神經痛、肌-骨骼疼痛、骨-外傷性疼痛、術后疼痛、癌癥-相關疼痛、內臟疼痛、HIV-相關的疼痛。以TNF-α為靶點是目前新藥開發一個熱點領域，一些TNF-α的抑制劑如Humira，Remicade，Enbrel等已近被批準用于治療類風濕性關節炎及炎癥性疾病如強直性脊柱炎、crohn病，并取得了良好的治療效果。

IL-6是一個多效能的促炎細胞因子，多種細胞能分泌IL-6，其中單核/巨噬細胞是IL-6的主要來源。IL-6影響B細胞增殖分化、促進T細胞激活、參與CTL分化過程、增強血細胞分化過程，IL-6本身具有生長因子樣的作用或者抗凋亡作用，此外，IL-6還參與機體的應激過程、免疫應答、炎癥等病理過程，而過表達IL-6與多種疾病有關，如全身炎性反應綜合癥、膿毒血癥、膿毒性休克、感染性休克、多器官功能障礙綜合癥、類風濕性關節炎、獲得性免疫缺陷綜合癥、心臟粘液瘤、巨大淋巴結增生、急性腦出血、急性腦梗塞、腦損傷、腦損傷后感染性并發癥、流感病毒性腦病、冠心病、重癥胰腺炎、狼瘡性腎炎、慢性腎功能不全、原發性腎病綜合癥、反流性腎病、失血性休克、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥和腫瘤等有關。已經被證實tocilizumab(一種IL-6受體的拮抗劑)對風濕性關節炎、巨大淋巴結增生、Crohn氏病有良好的治療效果。