[發明專利]喹唑啉化合物

無效

• 申請號: 201010217206.1
• 申請日: 2010-06-30
• 公開（公告）號: CN102311438A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 張維漢;蘇慰國;楊海彬;崔玉敏;任永欣;嚴孝強
• 申請（專利權）人: 和記黃埔醫藥(上海)有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/517;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 黃革生;賈士聰

技術領域

本發明涉及藥物領域，更具體地，本發明涉及一類具有抑制EGFR過度表達和/或活性過高的喹唑啉化合物及其應用。背景技術

表皮生長因子(Epidermal?Growth?Factor，EGF)與表皮生長因子受體(Epidermal?Growth?Factor?Receptor，EGFR)結合可以激活酪氨酸激酶的活性，并因此激活導致細胞增殖的反應。EGFR的過度表達和活性增強可以最終導致不可控的細胞分裂，這也是腫瘤發生的前兆。因此，能夠抑制EGFR過度表達和活性過高的化合物可用來作為治療腫瘤的候選化合物。發明內容

本發明提供了選自下列化合物的至少一種化合物和/或其至少一種藥學上可接受的鹽，(3aR，6aR)-N-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)-甲酰胺；(3aS，6aS)-N-(4-(1-(3-氟芐基)-1H-吲唑-5-氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4-(3-乙炔苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)-甲酰胺；(3aS，6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)-甲酰胺；(3aR，6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)-甲酰胺；(3aS，6aS)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)-甲酰胺；和(3aR，6aR)-N-(4-(3-氯-4-(3-氟芐氧基)苯氨基)喹唑啉-6-取代)-1-甲基六氫吡咯[3，4-b]并吡咯-5(1H)-甲酰胺。

本發明還提供了一種藥物組合物，包括至少一種藥學上可接受的載體和至少一種所述化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽。

本發明還提供了一種用于治療對于抑制EGFR過度表達和/或活性過高有效的腫瘤的藥物(組合物)，包括有效量的所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽。

本發明進一步提供了一種用于抑制EGFR過度表達和/或活性過高的藥物(組合物)，包括有效量的所述的至少一種化合物和/或至少一種藥學上可接受的鹽。

本發明進一步提供了上述化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用途，它們被用于制備治療癌癥的藥物。

在另一優選例中，所述的癌癥是與EGFR的過度表達和/或活性過高有關的癌癥。更佳地，所述的癌癥選自下組：肺癌、頭頸癌、結腸癌、咽癌、表皮鱗癌和胰腺癌。

本發明進一步提供了上述化合物和/或其藥學上可接受的鹽的用途，它們被用于制備抑制EGFR的過度表達和/或活性過高的抑制劑。具體實施方式

本發明的說明書中用到的下列詞匯、短語和符號，除非在它們所應用的上下文中顯示有不同的含義，其含義通常是如下所闡述的。下面的縮寫和術語含有如下指定的含義。

所述化合物，包括但不限于，它們的光學異構體、外消旋體，及其他混合物。在這些情況下，單一對映體或非對映體，例如具有光學活性的結構，可通過不對稱合成或由外消旋混合物或非對映體混合物拆分得到。對于消旋混合物或非對映體混合物的拆分，可以用傳統的方法分離，例如使用拆分試劑結晶；也可以用色譜法分離，例如手性高效液相色譜(HPLC)柱。

本文所述化合物存在各種互變異構體，術語“化合物”包括該化合物的所有互變異構形式。這里化合物也包括其不同的晶體形式，包含多晶和包合物。同樣，術語“鹽”也包括了該化合物的所有異構體、消旋體、其他混合物、Z-和E-型、互變異構體和晶體形式。

術語“藥學上可接受的鹽”包括但不限于與無機酸形成的鹽，如鹽酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、亞磺酸鹽、硝酸鹽、及其類似鹽；也包括與有機酸形成的鹽，如蘋果酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、乳酸鹽、磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、2-羥乙基磺酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽和鏈烷酸鹽如醋酸鹽，HOOC-(CH2)n-COOH其中n是0-4的鹽，及其類似鹽。類似地，藥學上可接受的陽離子包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨。