[發明專利]毛紅椿醛及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010216719.0
• 申請日: 2010-07-01
• 公開（公告）號: CN102311473A
• 公開（公告）日: 2012-01-11
• 發明（設計）人: 郭躍偉;李佳;王賤榮;沈強;劉海利
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所
• 主分類號: C07J1/00
• 分類號: C07J1/00;A61K31/569;A61P35/00;A61P3/10
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 劉曄;朱梅

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，更具體而言，涉及一種從中國毛紅椿(Toona?ciliata?var.pubescens)中提取分離得到的骨架新穎的三萜類化合物毛紅椿醛(toonapubesic?aldehyde)，本發明還涉及該化合物的制備方法。生物活性測試顯示：該化合物對酪氨酸磷酸酯酶(CDC25B)、半胱氨酸天冬氨酸位點特異性蛋白水解酶3(Caspase-3)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有顯著抑制活性，可用于制備治療腫瘤、II-型糖尿病或其并發癥的藥物。

背景技術

毛紅椿為楝科香椿屬植物，廣泛分布在江西、湖北、湖南、廣東、貴州和云南等??；生于低海拔和中海拔的山地密林或疏林中。

CDC25B是CDC25磷酸酯酶家族的一員，CDC25B激活細胞周期蛋白依賴激酶CDC2，是有絲分裂必需的，CDC25B在分裂的M和G1期存在于細胞核中，而到S期和G2期轉移到細胞質中。CDC25B具有原癌基因性質，雖然其在癌癥發生中的角色尚未被確定，但是尋找到特異高效的抑制劑可以對癌癥研究提供新的工具和手段。

Caspase-3(又稱CPP32、apopain、Yama)是Caspases家族中的成員，是哺乳動物細胞凋亡的關鍵蛋白酶。它在許多調亡過度相關疾病的病理過程中起著很重要的作用，與老年性癡呆癥、帕金森氏癥、亨廷頓舞蹈病、脊椎小腦失調等神經退行性疾病以及急性肝損傷、肝炎、骨關節炎、風濕性關節炎等炎癥性疾病相關。因此，尋找caspase-3高效、高選擇性的抑制劑將為治療調亡過度相關疾病提供新的途徑。

PTP1B是第一個被鑒定的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein?tyrosinephosphatase)，通過PTP1B剔除的老鼠實驗表明，PTP1B通過對胰島素受體的脫磷?；?，進而在調節胰島素敏感性和脂肪代謝過程中起著非常重要的作用。因而，選擇性的、高活性的PTP1B抑制劑在糖尿病和肥胖癥的治療中有重要的價值。

發明內容

本發明是從中國毛紅椿中提取分離得到的骨架新穎的三萜類化合物毛紅椿醛。經藥理試驗研究表明，該化合物對酪氨酸磷酸酯酶(CDC25B)、半胱氨酸天冬氨酸位點特異性蛋白水解酶3(Caspase-3)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)具有抑制活性。

因此，本發明的一個目的是提供新的三萜類化合物毛紅椿醛。

本發明的另一目的是提供所述毛紅椿醛的制備方法。

本發明的進一步目的是提供所述毛紅椿醛在制備酪氨酸磷酸酯酶(CDC25B)、半胱氨酸天冬氨酸位點特異性蛋白水解酶3(Caspase-3)和蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(PTP1B)抑制劑的藥物中的應用，進一步在制備治療腫瘤、II-型糖尿病或其并發癥的藥物中的應用。

根據本發明的第一個目的，本發明首次從毛紅椿中發現了一個骨架新穎的三萜類化合物毛紅椿醛，其化學結構如下所示：

根據本發明的第二個目的，本發明提供了毛紅椿醛的制備方法，它是從毛紅椿中提取分離得到的，具體步驟如下：

提?。簩⒅袊t椿樹皮用甲醇提取，所得提取液濃縮后得粗浸膏；將該粗浸膏溶于水，混懸均勻后依次用氯仿和正丁醇萃取，所得萃取液濃縮后分別得到氯仿浸膏和正丁醇浸膏；

分離：氯仿浸膏進行硅膠柱層析，以石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫；其中，石油醚/乙酸乙酯體積比70∶30洗脫部分，經Sephadex?LH-20凝膠柱層析，以氯仿/甲醇體積比1∶1洗脫，洗脫液再經制備型HPLC，以甲醇-水90∶10洗脫，得到毛紅椿醛。

在上述制備方法中，在提取步驟中，所述提取采用的方法為甲醇滲漉提取。

在上述制備方法中，在分離步驟中，石油醚/乙酸乙酯梯度洗脫的濃度依次為體積比90∶10、80∶20和70∶30。

在上述制備方法中，在分離步驟中，所述制備型HPLC的色譜柱的填料為RP-18。

根據本發明的第三個目的，本發明提供了毛紅椿醛的用途。