[發(fā)明專利]一種Exendin-4及其類似物融合蛋白

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010205166.9
• 申請日: 2010-06-11
• 公開（公告）號: CN101891823A
• 公開（公告）日: 2010-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 白先宏;涂劃;李先鐘
• 申請（專利權(quán)）人: 北京精益泰翔技術(shù)發(fā)展有限公司
• 主分類號: C07K19/00
• 分類號: C07K19/00;C12N15/62;C12N15/63;C12N5/10;A61K38/22;A61K47/48;A61P3/10;A61P3/04
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種長效的Exendin-4及其類似物融合蛋白和相應(yīng)的多核苷酸序列，載體，宿主細(xì)胞和藥物組合物，其制備方法和應(yīng)用。屬于生物基因工程技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

糖尿病(diabetes?mellitus)是一種嚴(yán)重危害人類健康的疾病，根據(jù)世界衛(wèi)生組織最近統(tǒng)計(jì)，2000年全球糖尿病患者達(dá)到1.71億，2030年預(yù)計(jì)全球患者將會達(dá)到3.66億，導(dǎo)致全球每年有320萬人死于糖尿病。截至2010年3月，我國的糖尿病患者已達(dá)1.35億，居世界糖尿病大國之首，城市和鄉(xiāng)村的發(fā)病率分別為11.4％和8.2％，并且發(fā)病年齡更趨于年輕化(Wenying?Yang?et?al，N?Engl?JMed.2010；362(12)：1090-1101)。糖尿病是一種慢性的、終生性疾病，控制血糖水平需終生用藥，而目前臨床上使用的降糖藥都有顯著的低血糖副作用，因此尋找開發(fā)具有調(diào)節(jié)血糖水平的治療藥物，在有效地控制血糖的同時降低副作用已引起了人們的廣泛關(guān)注。

糖尿病是由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝紊亂性疾病。除碳水化合物外，還有蛋白質(zhì)、脂肪代謝異常，久病可引起眼、腎、神經(jīng)、心臟、血管等組織的慢性進(jìn)行性病變，引起功能缺陷及衰竭。病情嚴(yán)重或應(yīng)激時可發(fā)生急性代謝紊亂，如酮癥酸中毒、高滲性昏迷等。

糖尿病分為四型：1型糖尿病、2型糖尿病、其他特殊類型和妊娠期糖尿病，其中1型和2型糖尿病是糖尿病的兩種主要形式，這兩種糖尿病都以β細(xì)胞的質(zhì)量減少及其功能的降低為特點(diǎn)。

1型糖尿病(又稱青少年糖尿病)是一種通常在低齡時形成的復(fù)雜的T細(xì)胞依賴自身免疫性疾病(Juneja?and?Palmer，Autoimmunity.1999；29(1)：65-83)，是由胰島β細(xì)胞的免疫性破壞造成相應(yīng)的胰島素缺乏和對外源性胰島素的依賴。單核細(xì)胞對胰腺內(nèi)分泌細(xì)胞及組織的病灶性浸潤及其功能性β細(xì)胞質(zhì)量的顯著減少是診斷該疾病的組織病理學(xué)的特點(diǎn)，但就損傷的程度而言個體間差異顯著。自身免疫性破壞使得T細(xì)胞浸潤到胰島，結(jié)果出現(xiàn)β細(xì)胞的凋亡。

胰島素療法是干預(yù)1型糖尿病的主要手段。雖然胰腺的胰島移植是一個有效的治療方法(Shapiro?et?al，N?Engl?J?Med.2000；343(4)：230-238)，但由于胰島來源有限而大大受限。另外，胰島移植患者要終生使用免疫抑制劑。盡管胰島素療法運(yùn)用于多數(shù)1型糖尿病患者，卻無法根治糖尿病，這是由于胰島素很難將血糖水平維持在一個狹窄的生理范圍內(nèi)并且既無法阻止糖尿病的發(fā)展也不能阻止嚴(yán)重的糖尿病的并發(fā)癥的出現(xiàn)。

2型糖尿病是一種主要由于胰島素抵抗伴隨相對胰島素不足，或胰島素分泌缺陷伴有或不伴有胰島素抵抗而導(dǎo)致慢性高血糖的代謝疾病，其以引起高血糖癥的三個主要異常為特點(diǎn)：1)外周胰島素抵抗；2)肝糖原的過量生成；3)胰腺β細(xì)胞功能障礙。2型糖尿病的發(fā)病年齡多在35歲以后，占糖尿病總?cè)藬?shù)的90％～95％。

2型糖尿病的基本治療包括糖尿病教育、飲食控制、適度的體力鍛煉及藥物治療。目前用于2型糖尿病的藥物主要有磺脲類藥物如甲磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪等，雙胍類藥物如甲福明(二甲雙胍)等，α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖(Acarbose)、伏格列波糖(Voglibose)等，噻唑烷二酮類藥物如曲格列酮、羅格列酮等，餐時血糖調(diào)節(jié)劑，胰島素等，但這些治療通常無法阻止血糖控制的長期下降和細(xì)胞的功能紊亂(Mathews?et?al，Diabet?Med.1998；15(4)：297-303；Turner?et?al，JAMA.1999；281(21)：2005-2012)。對于大多數(shù)患者，從飲食和鍛煉到單因素藥物治療，從聯(lián)合治療到最終胰島素治療成為不可避免的過程。而且上述藥物在降血糖的同時均具有顯著的低血糖副作用，這可能是上述治療藥物針對的僅僅是高血糖的癥狀而不是針對2型糖尿病病因的緣故，因此，研發(fā)一種針對糖尿病發(fā)病機(jī)制的新型降血糖藥顯得尤為重要。

隨著細(xì)胞和分子生物學(xué)的發(fā)展，腸促胰素(Incretins)這層神秘的面紗被慢慢揭開，研究證實(shí)，腸促胰素是人體內(nèi)一種腸源性激素，在進(jìn)食后，該類激素可促進(jìn)胰島素分泌，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用。腸促胰素主要由胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)和糖依賴性胰島素釋放肽(GIP)組成，其中GLP-1在糖尿病的發(fā)生發(fā)展中起著更為重要的作用。在眾多降糖藥物中，大家對這類改善β細(xì)胞功能的靶點(diǎn)降糖新藥——胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)類似物的治療前景表現(xiàn)出高度的認(rèn)同。