[發明專利]一種采用環狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法

無效

• 申請號: 201010204738.1
• 申請日: 2010-06-22
• 公開（公告）號: CN101851192A
• 公開（公告）日: 2010-10-06
• 發明（設計）人: 劉輝;徐振艷;張莎
• 申請（專利權）人: 天津市中央藥業有限公司
• 主分類號: C07D211/90
• 分類號: C07D211/90
• 代理公司: 天津市杰盈專利代理有限公司 12207
• 代理人: 朱紅星

技術領域

本發明屬于有機化學合成技術領域，涉及醫藥中間體的制備方法，更具體的說是一種利用環狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法。

背景技術

尼莫地平是由德國拜耳公司研發的二氫吡啶類鈣拮抗劑，臨床用于治療各種原因的蛛網膜下隙出血后的腦血管痙攣所致的腦缺血、神經功能不足、老年性癡呆、突發性耳聾、以及腦血管機能不全等癥，對偏頭痛也有較好的療效。

正常情況下，平滑肌的收縮依賴于Ca²⁺進入細胞內，引起跨膜電流的去極化。尼莫地平通過有效地阻止Ca²⁺進入細胞內、抑制平滑肌收縮，達到解除血管痙攣之目的。尼莫地平通過對與鈣通道有關的神經元受體和腦血管受體的作用，保護神經元的功能，改善腦供血，增加腦的缺血耐受力，另外的研究表明這種作用不會引起盜血現象，臨床總體印象評分、個體功能障礙、行為觀察以及心理學測試都證實，尼莫地平對其它類型癥狀也有良好的作用。動物實驗證明，尼莫地平對腦動脈的作用遠較全身其他部位動脈的作用強許多，并且由于它具有很高的嗜脂性特點，易透過血腦屏障。當用于蛛網膜下隙出血的治療時，腦脊液中的濃度可達12.5ng/ml。由此推論，臨床上可用于預防蛛網膜下隙出血后的血管痙攣，然而在人體應用該藥的作用機制仍不清楚。此外尚具有保護和促進記憶、促進智力恢復的作用。所以可選擇性地作用于腦血管平滑肌，擴張腦血管，增加腦血流量，顯著減少血管痙攣引起的缺血性腦損傷。

尼莫地平(nimodipine)，中文名為1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-甲氧基乙酯異丙酯。尼莫地平為淡黃色結晶性粉末，無臭，無味，在丙酮、氯仿中易溶，在乙醇中溶解，在乙醚中微溶，在水中不溶。

其結構式為：

關于尼莫地平的合成方法，根據現有工藝，合成方法歸納如下：由間硝基苯甲醛和乙酰乙酸異丙酯縮合得到2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯，再與3-氨基-巴豆酸(2-甲氧基)乙酯加熱閉環制得。現有工藝在進行環合這步反應時所選擇的溶劑是異丙醇，由于異丙醇和水互溶，反應過程中生成的水無法分出，從而發生副反應產生雜質，結果是生成單個雜質C的含量過高，成品質量與收率均有較大波動。雜質C的結構式如圖所示：

為此我們經過大量的實驗，對反應溶劑、混合溶劑法和直接固化法進行了篩選，最后確定了用環狀化合物作為反應溶劑，其優點是反應分水快，溶劑可全部回收套用，收率高且成本低。

發明內容

本發明的目的是為了縮短反應時間，提高尼莫地平成品質量的穩定性，提供一種一種采用環狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法，并保證產品較高的收率。為達到上述目的，本發明提供如下的技術方案：

一種采用環狀化合物做溶劑合成尼莫地平的方法，其特征在于在環狀化合物溶劑中，將氨基巴豆酸酯和2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯進行環合，然后將環狀化合物溶劑蒸盡，再用異丙醇重結晶，得到尼莫地平；其中環狀化合物溶劑與2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯的摩爾比為2.5～4.6∶1，氨基巴豆酸酯和2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯的摩爾比為1.08～1.2∶1。

本發明所述的合成方法，其中優選環狀化合物溶劑與2-(間硝基苯叉基)乙酰乙酸異丙酯的摩爾比為2.5～4.6∶1，反應時間8～15小時，優選為14小時。反應溫度為80～150℃。

本發明所述的合成方法，其中縮合反應完成后，用異丙醇重結晶，精制得到尼莫地平精品。

本發明所述的環狀化合物溶劑指的是：甲苯、二氧六環、1，4-環己二烯、吡啶或環己烷。

本發明人在參考文獻和查閱資料的基礎上，經反復的試驗探索確定了本步的合成方法，并對合成方法進行優化，縮短了反應時間、降低了成本，簡化了操作過程，

本發明所述的環狀化合物指分子中原子以環狀排列的化合物，通常指有機化合物，如苯。環中有幾個原子，該環就稱“幾元環”。“多環”指環的個數超過1。例如，甲苯、乙苯、二氧六環、1，4-環己二烯、嘧啶、吡嗪、吡喃、吡啶或環己烷。

在有機合成發應中，環狀化合物溶劑與其他有機溶劑相比，具有溶劑毒性比苯低兩個級別，對設備無任何損害，可回收反復使用。產品易分離，反應完成后，只要蒸餾即可反復使用，沒有廢氣排放的特點。

本發明的另一個特點是將原異丙醇工藝的反應時間由原來的23小時，縮短為8～15小時，優選為14小時，然后將環狀化合物溶劑蒸盡，再用異丙醇溶解重結晶，使尼莫地平與生成的雜質能有效的分離，精制后得到高質量的尼莫地平。