[發明專利]一種熒光和放射性核素雙標記的靶向顯像劑的制備方法與應用

無效

• 申請號: 201010203878.7
• 申請日: 2010-06-17
• 公開（公告）號: CN102284069A
• 公開（公告）日: 2011-12-21
• 發明（設計）人: 張福君;蔣明
• 申請（專利權）人: 張福君;蔣明
• 主分類號: A61K51/08
• 分類號: A61K51/08;A61K103/20;A61K101/02
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技術領域

本發明屬于生物醫學中分子顯像劑制備與應用領域，具體涉及一種熒光和放射性核素雙標記的靶向顯像劑的制備方法與應用。

背景技術

近紅外(NIR)的熒光成像技術在活體內無創分子成像研究上是一個有前途的領域。在小動物上它被用于探測與疾病表達相關的生物標記，并提供分子狀態的實時信息。在700-900納米的波長范圍，近紅外光可以引發微小的自發熒光，且很少被血紅蛋白(主要吸收可見光)以及水和脂類(主要吸收紅外光)吸收。此外，由于傳播激發光可以激發得到穩定的熒光，多達每秒每分子109個的光子可以從一個擁有1納秒熒光壽命的熒光中產生。在顯微鏡上熒光的靈敏度已經可以有較好的精度，而醫療成像和病理結果的相關性可以通過光學成像來得到。另一方面，在現在核顯像技術當中，如PET和SPECT，由于其具有檢測深部組織病變的內在高靈敏度及定量分析的能力，現在已經是目前最有效的臨床分子成像方式。然而，放射性核素顯像是低光子計數需要較長的掃描時間，且半衰期的有限，輻射劑量的原因而不能縱向成像，這些都使其應用受到制約。核素和熒光成像兩項技術結合后具有重要特點和獨特優勢，能為我們提供了一項精準度高的成像技術和提供疾病診斷和治療方面的實時信息。實現這一目標的戰略是制造一個光學和核素雙標記的顯像劑。

雖然近紅外熒光團和放射性顯像劑具有優良的光物理學性能，但是它不具有靶向定位特異性。為了解決這個問題，必須將雙標記顯像劑引入一個“靶向基團”，使其能特異的定位于病灶。雙標記定位顯像劑，將無需關注半衰期而提高單光子計數的光學顯像技術和能高精度檢出深組織病變的伽馬成像技術結合起來；可以實現核素成像與熒光光學成像的交叉驗證和直接比較；可以顯示顯像劑分布的全身情況，從而為基礎研究和臨床診斷提供一個快速有效的成像方法。與大分子的抗體和蛋白質相比，小分子肽結構明確，易于合成，在體內具有更快的循環代謝速度，所以一般是靶向目標的候選者。在體內外的血細胞及其前體以及其他類型的細胞當中，白介素11參與到它們的各種生理途徑，是一種多功能細胞因子。白細胞介素11的作用主要受白介素11受體α鏈(IL-11R?α)影響，IL-11R?α是gp130分子依賴受體小組的一個成員，已被證實與多種獨特的生物介導的行為相關。實驗顯示IL-11及其受體IL-11Rα鏈都與乳腺癌的發生與發展有關，是乳腺癌預后不良的一個標志，也許也在乳癌的骨轉移中扮演著重要角色。

發明內容

本發明涉及一種熒光和放射性核素雙標記的靶向顯像劑的制備方法與應用。通過其與機體內組織表達的白介素11受體α鏈特異性結合，用于腫瘤及其它疾病的診斷成像。

本發明的化合物是¹¹¹In-DTPA-Bz-NH-SA-K(IR-783-S-Ph-CO)-c(CGRRAGGSC)NH2，稱之為白介素11受體α鏈雙標顯像劑(DLIA-IL11R?α)。

本發明的化合物是主要有三部分組成的示蹤劑基團，熒光顯像劑IR-783-S-Ph-COOH、放射性核素銦-111和循環多肽。循環多肽是一種理想的造影劑的載體，能夠靶向得定位到IL-11Rα鏈。熒光顯像劑通過賴氨酸的功能基團連接到循環C肽上。放射性核素銦-111先與金屬螯合劑DTPA-Bz-NHSA螯合，然后再通過賴氨酸的功能基團連接到循環多肽上。

本發明采用的技術方案是：

一、合成放射性金屬螯合劑DTPA(OtBu)5-Bz-NH-SA?DTPA是眾所周知的放射性金屬螯合劑之一，它的衍生物DTPA(OtBu)5-Bz-NHSA，因更容易偶聯到作為載體的環肽上，并擁有放射性金屬耦合劑的5個羧化物，而被選定為螯合物。

二、合成熒光顯像劑化合物(3)IR-783-S-Ph-CO-NHS化學染料(IR-783)與4-巰基苯甲酸反應生成化合物(2)IR-783-S-Ph-COOH，IR-783-S-Ph-COOH與DMF中的DIC、HOSu和DMAP共同作用，生成化合物(3)IR-783-S-Ph-CO-NHS。

三、DLIA-IL11R?α的最終合成，共分六步，前三步在固相載體上進行，后三步在液相上進行。

1)采用Fmoc固相合成法合成化合物(4)Cys(Trt)-Gly-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-Gly-Ser(But)-Cys(Trt)-resin和化合物(5)Lys(Boc)-Cys(Trt)-Gly-Arg(Pbf)-Arg(Pbf)-Ala-Gly-Gly-Ser(But)-Cys(Trt)-resin。